Апсибин 150 мг N60 таблетки

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 150 мг. По 10 таблеток в блистере

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 150 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые с гравировкой «150» с одной стороны и «RDY» с другой;

таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые с гравировкой «500» с одной стороны и «RDY» с другой.

Капецитабин – нецитотоксическая производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения – фторурацил (5-ФУ). Капецитабин активируется на несколько ферментных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что таким образом сводит к минимуму системное влияние 5-ФУ на здоровые ткани организма. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселем, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселем.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты на тимидиловую кислоту, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также ингибирует синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в день 1-й и 14-й были подобны. В день 14-й показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформируется в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,47, 3,05, 12,1. , 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmax равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUS - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х час/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками крови (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы к метаболиту 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрасформация капецитабина к 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в близлежащих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного - дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), проявляющейся в моче. Этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод

Период полувы

ведение (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа.

Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не было выявлено влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в специальных клинических группах.

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказали достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастазирующим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависят от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUС 5'-ДФУР (увеличение AUС на 35% - при снижении УК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUС на 114% при снижении УК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пациенты пожилого возраста. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. АUС ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением АUS ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м² капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели Cmax капецитабин ниже на 25% и AUC ниже на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B C06.

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидин-дегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, что приводит к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказан применение одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 нед между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина .

Антикоагулянты кумаринового ряда .

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения препаратом. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению АУС варфарина на 57% и МНО на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина,

Субстраты цитохрома Р450 2С9 .

Исследования по взаимодействию капецитабина и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Фенитоин.

При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщали об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота.

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности лекарственного средства: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м ² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой. сутки) - только 2000 мг/м ² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды .

Изучали влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Алопуринол .

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В этой связи следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м ² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м ² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м ² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м ² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки 2000 мг/м ² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии. пятницу, 6-недельный курс лучевой терапии.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие «лекарственное средство - еда».

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 минут после еды. Поскольку данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать лекарственное средство во время еды. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания препарата.

Действующее вещество: сapecitabine;

1 таблетка содержит - 150 мг капецитабина;

Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH112), гипромеллоза (6 cps), лактоза DCL22, магния стеарат, опадрай розовый 03A540004 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)) - для таблеток по 150 мг, опадрай розовый 03A540003 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)) - для таблеток по 500 мг.

Лекарство имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Лекарственное средство Апсибин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность во время лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований генотоксичности, пациентам мужского пола с партнерами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным не изучалось, однако следует признать, что применение лекарственного средства Апсибин может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять лекарственное средство Апсибин.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко. Исследования о влиянии капецитабина на лактацию или присутствии капецитабина в грудном молоке человека не проводили. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для новорожденных, получающих грудное молоко, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения лекарственного средства Апсибин были включены только женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять принятые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Бeзoпacнocть и эффeктивнocть пpимeнeния кaпeцитaбинa дeтям изучaлиcь. 

Рак молочной железы:

- местный распространённый или метастазирующий рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающий препараты антрациклинового ряда;

- местный распространённый или метастазирующий рак молочной железы, как монотерапия после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии хирургического лечения рака ІІІ стадии (стадия С за Дьюком);

- метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

- тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе.

- гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата или фторурацилу.

- известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

- период беременности и кормления грудью.

- пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией.

- пациенты с тяжелым нарушением функции печени.

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

- недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

- противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Особые меры безопасности.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Лекарственное средство может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Дозировка

Лекарственное средство Апсибин в таблетках принимать перорально, не позднее чем через 30 минут после еды, глотая целиком и запивая водой. Таблетки не следует измельчать или разделять.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом

Следует соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная суточная доза капецитабина при адъювантной терапии составляет 2500 мг/м ² поверхности тела, применять в виде трехнедельных циклов; принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего совершить недельный перерыв. Суммарную суточную дозу капецитабина распределяют на два приема (по 1250 мг/м ² поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м ³ 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м ² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводить перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м ² 2 раза в сутки. непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м ² в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение биологического препарата бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Препараты и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации следует назначать пациентам, получающим капецитабин в сочетании с цисплатином или оксалиплатином, до начала введения цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина.

Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина рассчитывать по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы капецитабина 1250 мг/м ² или 1000 мг/м ² .

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы капецитабина 1250 мг/м ²

в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 1

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы капецитабина 1000 мг/м ²

в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы лекарственного средства (прервав лечение или снизив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или могут угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу лекарственного средства.

Пациентам, получающим лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение следует прекратить при развитии средней тяжести или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не следует применять дополнительно, а следует продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Пациентам с начальным уровнем 9/л нейтрофилов и/или 9/л тромбоцитов нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов 9/л или тромбоцитов 9/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы при токсичных явлениях в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Схема снижения дозы капецитабина (трехнедельный цикл или непрерывное лечение)

Таблица 3

* согласно общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или другим лекарственным средством следует отсрочить назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений при лечении, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

При необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабина.

Эти рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофт-Голту на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или I степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым в общей популяции. Для пациентов с начальной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75% стандартной (1250 мг/м ² ). Для пациентов с начальной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м ² не нужно. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендуется тщательный мониторинг и немедленная отмена лечения, а также последующая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до показателя менее 30 мл/мин лечение капецитабином необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации по расчету дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов старше 60 лет побочные реакции III и IV степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у молодых пациентов.

При применении капецитабина в сочетании с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Апсибин в комбинации с доцетакселом у пациентов старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м ² дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥60 лет пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом, дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м ² дважды в сутки. Расчеты приведены в таблице 2.

Особенности применения.

Токсическое действие зависит от дозы.

Токсическое действие, зависящее от дозы, выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвном синдроме (известный как ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство побочных реакций обратимы и не нуждаются в полном отмене лекарственного средства, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея.

За пациентами с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показанию как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТC, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз/сут или дефекации ночью; диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу лекарственного средства следует снизить (см.

Дегидратация.

Необходимо предупреждать развитие дегидратации и коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать ОПН, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или если капецитабин применять одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение капецитабином следует немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. См. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений проводить при необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром.

Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией.

Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; Вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (II степени или выше) может привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.

При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапное летальное последствие, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи T). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщали о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию Torsades de Pointes и брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия.

Во время лечения капецитабином сообщали о гипо- или гиперкальциемии. Следует соблюдать осторожность пациентам с имеющейся гипо- или гиперкальциемией.

Заболевание центральной или периферической нервной системы.

При назначении капецитабина пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, такими как, например, метастазы в мозг или невропатия, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов.

При назначении капецитабина пациентам с сахарным диабетом или нарушением электролитного баланса необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты - производные кумарина.

В ходе исследования взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 8-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 цитохром. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное соотношение (МЧС) или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин

Бривудин нельзя одновременно применять с капецитабином. После такого врачебного взаимодействия сообщали о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентам, получающим лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры для предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени.

В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности препарата у больных с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхний предел нормы более чем в 3 раза или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы, применение капецитабина следует остановить. Лечение капецитабином как монотерапией можно восстановить при понижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.

Нарушение функции почек.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с общей группой пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Активность ДПД снижает скорость катаболизма 5-фторурацила. В этой связи у пациентов с дефицитом активности ДПД повышается риск токсических реакций, связанных с применением фторпиримидинов, включающий, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых, нейтропению и нейротоксичность. Токсичные реакции, связанные с дефицитом ДПД, обычно возникают во время первого цикла лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД возникает редко (у 0,01-0,5% человек европеоидной расы).

Для пациентов с отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациенты с полным дефицитом ДПД подвержены высокому риску опасных для жизни или летальным токсическим реакциям и им не следует применять лекарственное средство Апсибин.

Частичный дефицит ДПД

Частичный дефицит ДПД, по оценкам, наблюдается у 3-9% человек европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск развития тяжелых и опасных для жизни токсических реакций. Следует рассмотреть возможность использования более низкой начальной дозы для таких пациентов с целью ограничения риска серьезной токсичности. Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который необходимо учитывать вместе с другими рутинными мерами по снижению дозы.

Снижение исходной дозы может повлиять на эффективность лечения.

Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что DPYD*2A, c. 1679T>G вариации приводят к большему снижению ферментной активности с более высоким риском развития побочных реакций между другими видами вариаций. Влияние снижения дозы на эффективность на данный момент не определено. Таким образом, в случае отсутствия серьезных токсических реакций последующие дозы препарата могут быть увеличены при тщательном контроле состояния пациента.

Тестирование для выявления дефицита ДПД

Рекомендуется проводить тестирование по параметрам фенотипа и/или генотипа до начала лечения лекарственным средством, несмотря на неопределенность оптимальной методики тестирования перед назначением такого лечения. Следует учитывать применимые клинические наставления.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, леченных капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических DPYD вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировке (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности ІІ-ІV степени лечения следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательном отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Генотипические характеристики дефицита ДПД

Тестирование на редкие мутации гена DPYD до начала лечения может выявлять пациентов с дефицитом ДПД. Четыре варианта генотипа DPYD - c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 - могут вызвать полное отсутствие или понижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелых или опасных для жизни токсических реакций.

Некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в генетическом локусе DPYD (например, комбинации этих четырех вариантов с по меньшей мере одним аллельным геном c.1905+1G>A или c.1679T>G) могут вызвать полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД.

Пациенты с некоторыми известными гетерозиготными DPYD вариациями (в том числе DPYD*2A, c. 1679T>G, c. 2846A>T и c. 1236G>A/HapB3 вариации) склонны к повышенному риску развития тяжелых токсических реакций. .

Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A гена DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1,1% - для c.2846A>T, 2,6-6,3% - для вариантов c.1236G>A/ HapB3 и от 0,07 до 0,1% для c.1679T>G.

Данные по частоте указанных четырех вариантов DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. В настоящее время эти четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими в популяциях африканского (афроамериканского) или азиатского происхождения.

Фенотипичные характеристики дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется до начала лечения измерять в плазме крови концентрацию эндогенного субстрата ДПД - урацила (U).

Повышенные концентрации урацила в лечении связаны с повышенным риском развития токсических реакций. Несмотря на отсутствие четких пороговых значений уровней урацила, по которым определяют полный и частичный дефицит ДПД, уровни урацила в крови ≥ 16 нг/мл и

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует приступить к лечению нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции.

Применение лекарственного средства Апсибин может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции при применении препарата.

Поскольку лекарственное средство содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин.

Таблетки препарата Апсибин не следует измельчать или разрезать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разрезанными таблетками Апсибин могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастазирующем раке молочной железы, метастазирующем колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, являлись реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (донно-подошвенная эритродизестезия), слабость , астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина (см. таблицу 4), были получены в клинических исследованиях монотерапии капецитабином (см. таблицу 5) и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения.

Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до

Монотерапия капецитабином

Ниже в таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в комбинированном анализе.

Резюме побочных реакций, ассоциированных с капецитабином, у пациентов, получавших

капецитабин в качестве монотерапии

Таблица 4

* На основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошовной эритродизестезии может порой привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия

Ниже в таблице 5 приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно уже зарегистрированных при монотерапии и/или наблюдавшихся с более высокой частотой («очень часто» или «часто») в любом из основных клинических исследований, и включали в таблицу только тогда, когда они отличались от наблюдавшихся при монотерапии капецитабином или возникавших чаще, чем при монотерапии капецитабином (см. таблицу 4). .

Нечастые побочные реакции, которые наблюдались при применении капецитабина в составе комбинированной терапии, согласуются с побочными реакциями, зарегистрированными при монотерапии капецитабином, или при монотерапии другим лекарственным средством такой комбинации (в публикациях и/или в соответствующей Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства).

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако, нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении лекарственного средства Апсибин.

Резюме НРП, ассоциированных с капецитабином, зарегистрированных у пациентов, получавших капецитабин в составе комбинированной терапии, в дополнение к реакциям, возникающим при монотерапии капецитабином или наблюдавшихся чаще, чем при монотерапии капецитабином

Таблица 5

* Для каждого срока подсчет частоты осуществляли с учетом побочных реакций всех степеней. Для реакций, обозначенных знаком « ^* », подсчет частоты возникновения базировался только на побочных реакциях ІІІ-ІV степени. Побочные реакции указаны в соответствии с высокой частотой их возникновения, выявленной в любом из основных исследований с применением капецитабина в составе комбинированного режима терапии.

Отдельные побочные реакции

Доллонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м ² дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастазирующего колоректального рака, лечения). у 53-60% пациентов и 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м ² дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30% пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с разными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колорект. рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариантные: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг),

Диарея

Возникновение диареи при лечении капецитабином наблюдалось у почти 50% пациентов. По результатам мета-анализа данных, полученных от более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели) ), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов - участников 7 клинических исследований (2 - фазы III и 5 - фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолии, внезапное летальное последствие.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Ангионевротический отек

Пациенту следует немедленно обратиться к врачу в случае появления любого из приведенных симптомов (может потребоваться срочное медицинское лечение): отеки преимущественно лица, губ, языка или горла, что затрудняет глотание или дыхание, зуд и сыпь. Это может быть признаком отека Квинке.

Редкие побочные реакции (могут затрагивать до 1 из 1000 человек) включают: ангионевротический отек (отек преимущественно лица, губ, языка или горла, зуд и сыпь).

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщали о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головные боли, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированным лечением капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением по сравнению с пациентами.

Мета-анализ данных более 4700 пациентов - участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более 4700 пациентов - участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% - у пациентов без нарушения функции почек (N=268), 41% - у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54% - у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N=59). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость снижения дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% пациентов без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение симптоматическое.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Препарат применяют для лечения рака молочной железы, ободочной кишки, колоректального рака и рака желудка.