Атрогрел 75 мг №60 таблетки

После приема внутрь препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация его в плазме крови незначительна и через 2 часа после применения не определяется (менее 0,025 мкг/л). Быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит (85% циркулирующего в плазме соединения) неактивен. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов. В плазме крови он не обнаруживается. Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит связываются с белками плазмы.

После приема внутрь около 50% принятой дозы выделяется с мочой и 46% с калом в течение 120 часов после применения. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 часов.

Концентрация основного метаболита в плазме у пациентов пожилого возраста (75 лет и старше) значительно выше, однако более высокие концентрации в плазме крови не сопровождаются изменениями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения: существует повышенный риск развития кровотечений из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами, в том числе с варфарином, не рекомендуется, поскольку такое сочетание может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МНС), у пациентов, которые длительно принимают варфарин, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемо.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травм, операций или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (см. «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (AСК): АСК не изменяет ингибиторного действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрев индуцирует ингибитор ингибиторного ингредиента. Однако одновременное применение 500 мг AСК дважды в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного в результате приема клопидогреля. Поскольку фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК может приводить к повышенному риску кровотечения, сопутствующее применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Однако есть опыт применения клопидогреля и АСК вместе в течение периода до одного года.

Гепарин: в исследовании клопидогреля, проведенном с участием здоровых добровольцев, применение клопидогреля не требовало изменения дозы гепарина и не изменяло влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибиторное действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических средств и гепарина оценивали у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобна наблюдавшейся при приеме тромболитических средств и гепарина одновременно с AСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в исследовании с участием здоровых добровольцев сопутствующее применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогреля со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗОС): поскольку СИЗОС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечений, при сопутствующем применении СИЗЗС с клопидогрелем необходима осторожность.

Другая сопутствующая терапия: поскольку клопидогрель метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, приводит к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна, поэтому следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

К сильным или умеренным ингибиторам CYP2C19 относятся, например, омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП): омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (под). Это снижение сопровождалось уменьшением угнетения агрегации тромбоцитов на 39% (погрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что взаимодействие эзомепразола с клопидогрелем аналогично.

В результате обсервационного и клинического испытаний получены противоречивые данные по клиническим последствиям этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20% (погрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие препараты, уменьшающие продукцию кислоты в желудке, например Н2-блокаторы (кроме циметидина, подавляющего активность CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидо.

Комбинация с другими лекарственными средствами: был проведен ряд исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. При применении клопидогреля с:

• атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не было выявлено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия;
• фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами не выявлено значительного влияния на фармакодинамику клопидогреля;
• дигоксином или теофиллином: фармакокинетические показатели не изменялись;
• антацидными средствами: влияния на уровень абсорбции клопидогреля не выявлено;
• фенитоином, толбутамидом: карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9, что потенциально может приводить к повышению уровня в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин, метаболизирующиеся толбутамид Р450 2С9. Но, несмотря на это, фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем;
• субстратами CYP2C8: глюкуронидный метаболит клопидогреля является мощным ингибитором CYP2C8. Клопидогрель может значительно увеличивать системное влияние препаратов, подвергающихся метаболизму CYP2C8 (например, репаглиниду, паклитакселу), поэтому сопутствующее применение клопидогреля с такими препаратами требует регулирования их доз и/или соответствующего мониторинга. Суточная дозировка репаглинида не должна превышать 4 мг.

За исключением исследований по взаимодействию со специфическими лекарственными средствами, данные которых приведены выше, исследований по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, обычно назначаемым пациентам с атетротромбозом, не проводили. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях с клопидогрелем, применяли многие сопутствующие препараты, в т.ч. диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых взаимодействий.

Было продемонстрировано значительное снижение влияния активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования агрегации тромбоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию, усиленную ритонавиром или кобицистатом (АРТ). Хотя клиническая значимость этих выводов неопределенна, поступали спонтанные сообщения о повторных окклюзионных событиях после деобструкции или тромботические события у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших усиленную АРТ во время лечения клопидогрелем. Действие клопидогреля и среднее значение ингибирования агрегации тромбоцитов могут быть снижены при одновременном применении ритонавира. Следовательно, одновременное применение клопидогреля и усиленной АРТ не рекомендуется.