БендамусВиста порошок для раствора для инфузий, 100 мг

По 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета, микрокристаллический.

Бендамустина гидрохлорид является алкилирующим противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Антинеопластический и цитотоксический эффект гидрохлорида бендамустина связан преимущественно с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепной и двухцепной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. 

Антинеопластический эффект бендамустина гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных клеточных линиях опухолей (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, рак яичников и различные виды лейкоза) и in vivo на различных экспериментальных моделях. железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких). 

Профиль активности гидрохлорида бендамустина проявлялся в клетках опухоли человека и отличался от такового у других алкилирующих средств.

Бендамустина гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительно перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухолей с различными механизмами устойчивости, что по меньшей мере частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое по сравнению с другими алкилирующими средствами длится дольше. Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что нет полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилирующими средствами или ритуксимабом. Оценивали небольшое количество пациентов.

Распределение

Продолжительность периода полувыведения в 1-й фазе (t1/2) после в/в 30-минутной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составляла 28,2 мин. После в/в инфузии препарата в течение 30 мин центральный объем распределения составлял 19,3 л. После болюсного внутривенного введения средства в равновесном состоянии объем распределения составлял 15,8 – 20,5 л.

Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (в основном с альбумином). 

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения гидрохлорида бендамустина из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и метаболита гамма-гидроксибендамустина в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450. Другие значительные способы метаболизма бендамустина включают связывание с глутатионом. In vitro бендамустин не ингибирует СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 и СYР ЗА4.

Экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной инфузии препарата 12 лицам в дозе 120 мг/м2 составляло 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы экскретировалось с мочой в течение 24 часов.

Экскретированный с мочой неизмененный бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

У пациентов с 30-70% опухолевым/метастатическим поражением органа и незначительным снижением функции печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не отмечалось значительных различий в показателях: максимальная концентрация бендамустина (Сmах), время достижения максимальной концентрации в крови (tmах), площадь под фармакокинетической кривой (АUС), продолжительность периода полувыведения в бета-фазе (t1/2β), объем распределения, клиренса и экскреции.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в том числе у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не отмечалось значительных различий в показателях: Сmaх, tmах, АUС, в t1/2β об' ем распределения и экскреции.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетических исследованиях принимали участие пациенты до 84 лет. Вековой фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустина гидрохлорида.

Противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение. 

Код ATX L01A A09.

Не проводились исследования in vivo.

При одновременном применении Бендамус Виста с миелосупрессивными средствами действие и/или препаратов, влияющих на костный мозг, может потенцироваться. Проведение любого лечения, ослабляющее общее состояние пациента или подавляющее функцию костного мозга, может усиливать токсические эффекты препарата Бендамус Виста. 

Одновременное применение Бендамус Виста с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации. 

Цитостатики могут уменьшать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов с ослабленной иммунной системой в результате основного заболевания.

Бендамустин метаболизируется изоферментом СYР 1А2 цитохрома Р450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, существует потенциальное взаимодействие с ингибиторами СYР 1А2, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин.

действующее вещество : бендамустин;

1 флакон содержит 100 мг гидрохлорида бендамустина;

вспомогательное вещество: маннитол (Е 421).

Бендамус Виста оказывает значительное влияние на способность управления автомобилем и другими механизмами. Во время лечения препаратом Бендамус Виста сообщалось об атаксии, периферической нейропатии и сонливости (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов необходимо предупредить, что при возникновении данных реакций следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Беременность

Недостаточно данных о применении препарата Бендамус Виста во время беременности. В доклинических исследованиях бендамустин оказывает эмбрио/фетолетальное, тератогенное и генотоксическое действие. Беременным не следует назначать препарат, кроме случаев по жизненным показаниям. Женщину следует проинформировать о потенциальном риске для будущего ребенка. При наступлении беременности при лечении необходима генетическая консультация.

Контрацепция

Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции. 

Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. Из-за вероятности развития необратимого бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения бендамустином гидрохлоридом. 

Период кормления грудью 

Неизвестно, проникает ли бендамустин в грудное молоко, поэтому назначение бендамустина гидрохлорида в период кормления грудью противопоказано (см. Противопоказания). Если возникает необходимость в применении гидрохлорида бендамустина в период лактации, кормление грудью нужно прекратить.

Препарат не применяют детям из-за отсутствия данных по эффективности и безопасности применения препарата.

• Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия В и С по классификации Binet), когда не приемлема комбинированная терапия с флударабином.
• Монотерапия индолентным неходжкинским лимфом при прогрессировании болезни во время или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, содержащей ритуксимаб.
• Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (по классификации Дьюри-Сальмона - ІІ стадия с прогрессированием или ІІІ стадия) у пациентов в возрасте от 65 лет, для которых неприемлема трансплантация стволовых клеток и у которых имеется клиническая нейропатия. приемлемое применение талидомида или бортезомида.

Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу; период кормления грудью; тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3,0 мг/дл); желтуха; тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови (уменьшение количества лейкоцитов до <3х109/л и/или тромбоцитов <75х109/л); хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения; инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией; период вакцинации против желтой лихорадки.

Предназначен для внутривенного введения в течение 30-60 мин.

Бендамус Виста применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения препаратом следует строго соблюдать инструкцию по его применению.

Угнетение функции костного мозга связано с повышением гематологической токсичности химиотерапии. Лечение препаратом не следует начинать, если в периферической крови количество лейкоцитов <3х109/л и/или количество тромбоцитов <75х109/л (см. Противопоказания).

Монотерапия хронической лимфоцитарной лейкемии

Препарат вводят в дозе 100 мг/м2 в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 4 недели.

Монотерапия индолентным неходжкинским лимфом, рефрактерным к ритуксимабу.

Вводят в дозе 120 мг/м2 в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 3 недели.

Множественная миелома

Применяют в дозе 120-150 мг/м2 в 1-й и 2-й день курса, в дозе 60 мг/м2 ежедневно с 1-го по 4-й день курса с преднизолоном внутривенно или перорально; курс повторяют каждые 4 недели.

Лечение препаратом следует прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов <3х109/л и/или количество тромбоцитов <75х109/л. Лечение можно продолжить при повышении количества лейкоцитов до 4х109/л и тромбоцитов до 100х109/л.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20-й день, восстановление – через 3-5 недель. Во время терапии рекомендуется проводить контроль показателей крови (см. раздел «Особенности применения»).

При негематологической токсичности снижение дозы должно основываться на ухудшении общих критериев токсичности при предварительном курсе лечения. Рекомендуется снизить дозу на 50% при 3-м уровне общих критериев токсичности, прекратить применение препарата – при 4-м уровне общих критериев токсичности. 

При необходимости снижение дозы следует проводить индивидуально в 1-й и 2-й день курса лечения.

Применение пациентам с нарушениями функции печени 

На основании фармакокинетических данных нет необходимости коррекции дозы для пациентов с умеренно сниженной функцией печени (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл).

Рекомендуется снижение дозы препарата на 30% для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2–3 мг/дл). Нет данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови >3 мг/дл) (см. «Противопоказания»).

Применение пациентам с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Ограниченный опыт применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.

При приготовлении раствора органы дыхания, кожа и слизистые медицинского персонала должны быть защищены (одеть перчатки и защитную одежду). При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза – промыть физраствором. Если возможно, рекомендуется использовать одноразовые специальные средства защиты с водонепроницаемой абсорбирующей поверхностью. Беременные женщины не должны разводить цитостатики.

Для приготовления раствора содержимое флакона растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:

во флакон, содержащий 25 мг гидрохлорида бендамустина, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают;

во флакон, содержащий 100 мг гидрохлорида бендамустина, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 мин) общую дозу разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Разводить препарат можно только 0,9% раствором хлорида натрия, другие растворы для инъекций применять не следует.

Необходимо соблюдать правила асептики.

Наиболее частыми побочными реакциями бендамустину гидрохлорида является гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), конституционные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Побочные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Инфекции и инвазии:

очень часто: инфекции; NOS, * включая опортунис-ческие инфекции (например герпес опоясывали ный, цитомегало-вирус, гепатит B)

нечасто: пневмоцистная пневмония

редко: сепсис

очень редко: первичная атипичная пневмония

Новообразования доброкачественные, злокачественные:

часто: сидром лизиса опухоли.

нечасто: миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз.

Со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто лейкопения, NOS, * тромбоцитопения, лимфопения.

часто: кровотечения, анемия, нейтропения;

нечасто: панцитопения

редко: поражения костного мозга

очень редко: гемолиз;

Со стороны иммунной системы:

часто: реакции гиперчувствительности NOS, *;

редко: анафилактические реакции, анафилактоидные реакции;

очень редко: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль

часто: бессонница, головокружение

редко: сонливость, афония;

очень редко: нарушение вкуса, парестезии, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергическим синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит.

Со стороны сердца:

часто: кардиальная дисфункция, в частности сердцебиение, стенокардия, аритмия;

нечасто: выпот в полость перикарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность

очень редко: тахикардия

частота неизвестна: мерцательная аритмия;

Сосудистые расстройства:

часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия,

редко: острая циркуляторная (сосудистая) недостаточность

очень редко: флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: легочная дисфункция

очень редко: фиброз легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота, рвота

часто: диарея, запор, стоматит;

очень редко: геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:

часто: алопеция, кожные расстройства NOS, *;

частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидер-ный некролиз, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомов (DRESS синдром *)

редко: эритема, дерматит, зуд, сыпь (включая макулопапулезные), гипергидроз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

часто: аменорея

очень редко: бесплодия.

Гепатобилиарной системы:

частота неизвестна: печеночная недостаточность.

Общие нарушения и изменения в месте введения:

очень часто: воспаление слизистых оболочек, слабость, пирексия;

часто: боль, лихорадка, дегидратация, анорексия;

очень редко: полиорганная недостаточность.

Лабораторные исследования:

очень часто: снижение гемоглобина, повышение креатинина и мочевины

часто: повышение активности печеночных / АсАТ, щелочной фосфатазы, уровня билирубина, гипокалиемия.

Со стороны почек и мочеполовой системы:

частота неизвестна: почечная недостаточность.

NOS = не указано иное (* = Комбинированная терапия с ритуксимабом)

Зафиксировано несколько случаев синдрома Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз у пациентов, получавших терапию бендамустином гидрохлорид в комбинации с аллопуринолом и / или ритуксимабом.

Наблюдалось снижение количества лимфоцитов. Возможно снижение соотношения СD4 / СD8. У пациентов с иммуносупрессией может повышаться риск инфекций (например, опоясывающего лишая).

Были отдельные сообщения о некролиз, токсический эпидермальный некролиз, синдром лизиса опухоли и анафилаксии после случайного введения препарата вне сосуд.

Сообщалось о возникновении вторичных опухолей, в т. ч. о миелодиспластический синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидной лейкемией и карциному бронхов. Риск МДС и острой миелоидной лейкемии повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после того, как химиотерапию было прекращено.

Возможны угнетение функции костного мозга крапивница местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного введения препарата вне сосуд; панцитопения головная боль; головокружение фибрилляция предсердий реактивация вируса гепатита В.

Максимальной переносимой дозой было 280 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии 1 раз каждые 3 недели.

Сердечные явления общих критериев токсичности II степени проявлялись ишемическими изменениями ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.

В дальнейшем исследовании при проведении 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й день курса каждые 3 недели максимальная переносимая доза была 180 мг/м2. Дозолимитирующей токсичностью являлась тромбоцитопения IV степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность не являлась дозолимитирующей токсичностью.

При передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.

Лечебные мероприятия

Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может возникнуть необходимость трансплантации костного мозга и трансфузионной терапии (тромбоциты, эритроцитарная масса) или применение гематологических факторов роста. Бендамустина гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа удаляются незначительно.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

При терапии первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии могут назначать БендамусВиста порошок для раствора для инфузий, 100 мг. Применять данный раствор можно взрослым пациентам в виде внутривенной инфузии, только после назначения лечащего врача.