Доцетаксел-Виста 80 мг 4 мл концентрат

По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг) или по 7 мл (140 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

прозрачный, маслянистый, бледно-желтый раствор.

Доцетаксел – антинеопластический препарат, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибированию их распада, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, играющую важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток животных и человека, а также клетки только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геномом медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo обнаружилось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности по поводу распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей животных, так и привитых человеческих опухолей.

Абсорбция Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м² препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена ​​медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение. После применения дозы 100 мг/м², которую вводили инфузионно в течение 1 ч, средняя максимальная концентрация препарата в плазме крови (Сmax) - 3,7 мкг/мл - была получена с соответствующей площадью под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) 4 ,6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляли соответственно 21 л/м²/ч и 113 л. Межличные различия общего клиренса достигали приблизительно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Элиминация. При участии трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оцениваемые с помощью этой модели, были очень сходны с теми, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациента.

Печеночная дисфункция. У небольшого количества пациентов (n=23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН), вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше ВМН) общий клиренс препарата снижался в среднем на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия.

При применении в сочетании с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита 5'-5 -фторуридина).

Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был подобен такому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен такому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Антинеопластические средства. Таксаны. 
Код АТС L01C D02.

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих его или метаболизирующихся под его действием (а следовательно, может обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол, эри. В этой связи следует с осторожностью одновременно применять эти лекарственные средства, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При комбинированном применении препарата с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом). 3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (95%). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, также имеющие высокий уровень связывания с белками плазмы крови (например, эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты , сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазоном. Доцетаксел не оказывает влияния на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном применении этих препаратов.

Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровни этого показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

другие составляющие:

полисорбат 80, повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в данном препарате и побочные эффекты могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии содержания алкоголя и побочных эффектов на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и не работать со сложными механизмами, если у них во время лечения будут возникать эти побочные эффекты.

Беременность.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказать вредное влияние на плод. В этой связи доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует использовать эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью.

Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

фертильность.

В процессе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Доцетаксел-виста не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность препарата доцетаксел для лечения карциномы носоглотки у детей от 1 месяца до 18 лет до сих пор не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.

Доцетаксел как монотерапия предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавшими химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетаксел показан для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии с применением препаратов платины.

В комбинации с цисплатином доцетаксел показан для лечения больных с неоперабельным местнопрогрессирующим или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого, если предварительную химиотерапию по поводу этого состояния не проводили.

Рак головы и шеи

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей сквамозной карциномой в области головы и шеи.

Рак предстательной железы

В комбинации с преднизоном или преднизолоном доцетаксел показан для лечения больных с гормонорефрактерным метастазирующим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для лечения больных с метастазирующей аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

• Доцетаксел противопоказан больным, у которых в анамнезе имеют тяжелые реакции гиперчувствительности на введение доцетаксела или полисорбата 80; больным с показателем количества нейтрофилов менее 1500/мм3; больным с выраженным нарушением функции печени.
• Противопоказания для других лекарственных средств следует учитывать при комбинации с доцетакселом.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней ; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически использовать Г-КСФ.

При лечении рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 ч, за 3 ч и за 1 ч до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводят инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят через 1 ч после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²). , всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В комбинации с трастузумабом (вводимой еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозировки и способа назначения трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких.

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м² в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки.

(см. раздел «Фармакодинамика»).

Аденокарцинома желудка.

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1-3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла). Немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), продолжающуюся непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять

Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи.

Пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически использовать Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX323 и TAX324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают 1 . Немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию (согласно данным исследования TAX324).

Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, в течение 1 сек. /м² инфузионно в течение 0,5-3 часов. Немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы при лечении.

Общие принципы.

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет

≥1500 клеток/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм3 в течение более одной недели или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует снизить с 50/10 м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются на фоне приема дозы 60 мг/м², препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы.

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени выраженности, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В сочетании с цисплатином.

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был <25000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах снизить дозу доцетаксела до 65 мг/м². Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в общей характеристике лекарственного средства цисплатина.

В комбинации с капецитабином.

Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

- Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся до тех пор, когда нужно проводить последующее введение доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить с применением 100% начальной дозы препаратов.

- Пациентам, у которых в любое время в процессе цикла лечения вторично возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².

- В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием ГКСФ, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м². Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу снижают с 60 до 45 мг/м². В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м². Нельзя повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню >1500 клеток/мм3, тромбоцитов - к уровню >100000 клеток/мм3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Таблица 1

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «общих характеристиках лекарственного средства».

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по 15 сутки цикла ) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м², для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза сравнительно, а также щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раз по сравнению с ВМН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы - более чем у 2 5 раза по сравнению с ВМН, билирубина - больше ВМН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний на применение препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела. частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакции гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические конфигурации при применении продукта.

Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее неоднократно получавших курс противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно повторно вводить в состав нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мл3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется снизить дозу в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациенты, лечащиеся TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, леченные TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики ГКСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нейтропенией, особенно при повышенном риске желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии по схеме с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и способен привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с возможными реакциями гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, или (в очень редких случаях) анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. За этими пациентами следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи.

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), что сопровождалось отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка воды в организме.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства.

Зафиксированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальное последствие, в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения.

В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов составляет 75 мг/м²; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел, вообще, не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы - более чем у 2 раза по сравнению с ВМН, билирубина - больше ВМН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Доцетаксел - противоопухолевое средство, потенциально токсическое вещество, поэтому необходимо быть осторожными при приготовлении и применении раствора. При работе с доцетакселом следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. При попадании концентрата или инфузионного раствора на кожу ее следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или инфузионный раствор попал на слизистые, место поражения следует немедленно тщательно промыть водой.

Побочные реакции описаны с учетом общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень III = G3; степень выраженности III-IV = G3/4; степень выраженности IIV = G4), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

В составе каждой группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения серьезности.

Наиболее частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивний характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-в сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу с капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеуказанные побочные реакции.

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), чувство сжатия в груди, боли в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы.

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо - или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизис.

Общие нарушения и местные реакции.

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и в отношении частоты развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела как монотерапии в дозе 100 мг/м2

Таблица 2

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. При передозировке препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления факта передозировки следует как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Один флакон предназначен для одноразового использования и должен использоваться сразу после открытия. В случае, если он не использован немедленно, то дальнейшее использование является ответственностью пользователя.

Доцетаксел-Виста 80 мг 4 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий, котрый применяют при лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи.