Эндоксан 200 мг N10 порошок для инъекции

По 200 мг или 500 мг или 1 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла.

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Для лекарственного средства Эндоксан 200 мг дополнительно: по 10 картонных коробок в бандероле из пленки.

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Циклофосфамид – это антинеопластичное средство класса оксазафосфоринов. Он сродни азотистому иприту.

Циклофосфамид in vitro неактивен. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером – альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются отчасти спонтанной, отчасти ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамида иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие не специфично для фазы клеточного цикла, но специфично для всего клеточного цикла. Акролеин не обладает антинеопластической активностью, однако отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Уровни в крови после внутривенного и перорального применения биоэквивалентны.

Всасывание

Циклофосфамид почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. У человека после разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биоактивация происходит только в организме.

У пациентов с нарушением функции печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. В этой связи в случаях патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови.

Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты пересекают плацентарный барьер.

Вывод

Время полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа – у детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50%.

Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности нужно регулировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50% при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется снизить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

После введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяло фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако, по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом, это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, ведущих к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой концентрация/время в плазме крови исходного соединения, скорее всего, вследствие аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

Алкилувальни соединения. Циклофосфамид. Код АТС L01A А01

При запланированном сопутствующем или последовательном применении других веществ или видов терапии, увеличивающих вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

За пациентами, проходящими комбинированное лечение, необходимо внимательно наблюдать на случай возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, получающими циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать возможное уменьшение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать на предмет усиленной/уменьшенной терапевтической эффективности и/или повышения частоты и тяжести побочных эффектов вступающего во взаимодействие вещества. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшенная активация циклофосфамида может снижать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляющим активацию циклофосфамида и, таким образом, уменьшающим эффективность циклофосфамида, относятся:

- апрепитант;

- бупропион;

- бусульфан: отмечалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, принимавших высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 ч после приема высокой дозы бусульфана;

- ципрофлоксацин: сообщалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (используемым для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;

- хлорамфеникол;

- флуконазол;

- итраконазол;

- прасугрел;

- сульфонамиды;

- тиотепа: отмечалось значительное угнетение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 ч до введения циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, возможно при применении таких препаратов:

- аллопуринол;

- хлоралгидрат;

- циметидин;

- дисульфирам;

- глицеральдегид;

- индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450): могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов при предварительном или сопутствующем применении веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;

- Ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Применение схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид («CDЕ-схема»), по сравнению с теми, кто применяет схемы на основе ненуклеозиды. транскриптазы (ННИОТ).

Ондансетрон

Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению циклофосфамида AUC.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющими на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсическими эффектами может привести к комбинации (усилению) токсических эффектов.

Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникать при комбинированном действии циклофосфамида и таких препаратов, как:

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фармента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;

- натализумаб;

- паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;

- тиазидные диуретики;

- зидовудин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:

- антрациклины;

- цитарабин;

- пентостатин;

- лучевая терапия зоны сердца;

- трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов:

- амиодарон;

- ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов:

- амфотерицин В;

– индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление других токсических воздействий:

- Азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);

- бусульфан: сообщалося о повышении частоты веноокклюзионной болезни печени и мукозита;

- ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита;

- аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект.

Другие взаимодействия

• Алкоголь

Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и сопутствующем пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида.

У некоторых пациентов алкоголь может усугублять предопределенные циклофосфамидом рвоту и тошноту.

• Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную терапию, в том числе циклофосфамид, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

• Метронидазол

Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь не выяснена.

В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

• Тамоксифен

Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов

•Бупропион

Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона.

Активация бупропиона может снизиться, что приводит к понижению эффективности.

• Кумариновые препараты

Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (уменьшенная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

• Циклоспорин

Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, применявших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции "трансплантат против хозяина".

• Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и устойчивому ингибированию активности холинэстеразы. Это может удлинять нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

• Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксина в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

• Вакцины

Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуцированным вакцинами.

• Верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила.

• Сульфонилмочевина

При одновременном применении может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.

действующее вещество: cyclophosphamide

1 флакон содержит

В связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и ассоциированная слабость кровообращения, решение о том, могут ли пациенты, лечащиеся препаратом ЕНДОКСАН® управлять автотранспортом или работать с механизмами, должен принимать врач в индивидуальном порядке. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Эндоксан противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Лечение циклофосфамидом может вызвать мутагенное действие у мужчин и женщин и повреждения плода при применении беременным женщинам.

Сообщалось о возникновении врожденных пороков развития у детей, рожденных от матерей, получавших циклофосфамид в течение I триместра беременности. Однако имеются также сообщения о детях, родившихся без пороков развития от женщин, подвергшихся воздействию препарата в I триместре.

Экспозиция циклофосфамида in utero может вызвать выкидыш, задержку развития плода и эмбриотоксическое действие, которое проявляется у новорожденных, в том числе лейкопения, анемия, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Данные, полученные на животных, указывают на повышенный риск неудачной беременности и пороков развития, который может храниться после прекращения лечения циклофосфамидом, поскольку существуют ооциты / фолликулы, подвергшихся воздействию циклофосфамида во время фазы созревания.

После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о незначительном, но возможный риск тератогенных эффектов. Женщинам нельзя беременеть во время лечения эндоксан и 6 месяцев после его окончания. Если во время лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью. У детей, которых кормили матери, лечились циклофосфамидом, отмечали нейтропения, тромбоцитопения, низкий гемоглобин и диарею.

Рекомендации по подбору дозы и применения препарата у детей и подростков такие, как и для взрослых пациентов.

Эндоксан предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в сочетании с другими антинеопластическими средствами:

• индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе
• индукция ремиссии при болезни Ходжкина
• неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии)
• хронический лимфоцитарный лейкоз после отсутствия эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил / преднизон)
• индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном)
• адъювантной терапии рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии
• паллиативная терапия распространенного рака молочной железы
• распространенный рак яичников
• мелкоклеточный рак легких
• саркома Юинга
• нейробластома
• рабдомиосаркома у детей
• остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

• тяжелых апластическая анемия в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином
• острый миелоидный и остром лимфоцитарном лейкозе в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном
• хронической миелоидной лейкемии в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематозе Вегенера.

Эндоксан противопоказан при:

• повышенная чувствительность к циклофосфамида или другим компонентам препарата
• тяжелых нарушениях функции костного мозга (особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией)
• инфекции мочевыводящих путей
• задержке мочеиспускания
• активных инфекциях
• острой уротелиальний токсичности после лечения цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией
• беременности или кормления грудью.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхняя возрастная граница 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA-идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза. до начала подготовительной терапии лекарственным средством Эндоксан

Инфузия.

Эндоксан может назначать только опытный онколог.

Дозировку следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Следующие рекомендации относительно дозирования можно использовать для детей и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидационных терапия при остром лимфоцитарном лейкозе

Циклофосфамид можно применять в детской и взрослой возрастных группах в зависимости от различных групп риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типовое дозирования с целью индукции ремиссии и проведения консолидационной терапии у взрослых составляет 650 мг / м 2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида в / в, например, в сочетании с цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз 600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 6-й в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в дни 1-й и 5-й, а также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

650 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном ( «COPP протокол»).

Неходжкинская лимфома

Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными препаратами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низким и средним / высоким степеням малигнизации:

НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600-900 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;

НХЛ со средним или высоким степенью малигнизации: 750 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном ( «CHOP-протокол»); повторять каждые 3-4 недели.

Плазмоцитома

1000 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый «VBMCP протокол», который приводится ниже:

400 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с мелфаланом, кармустин, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы

Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:

«CMF-протокол» 600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

«CAF-протокол»: 500 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников

750 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких

Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый «CAV-протокол»:

1000 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведенный ниже «VACA протокол»:

500 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в 1 раз в неделю в сочетании с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома

Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведены протокол Мультиинституционального исследования остеосаркома (МИОS) как пример адъювантной терапии: 600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в сутки в день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й недели лечения в сочетании с блеомицин, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является приведенный ниже «OPEC протокол»:

600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей

Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типовое дозирования для пациентов на III стадии (после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг / кг массы тела циклофосфамида в / в в течение 3-х последовательных дней с многократным повторением в сочетании с винкристином и актиномицином D («VAC-протокол»).

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при острой миелоидной и острый лимфобластный лейкоз

60 мг / кг массы тела циклофосфамида в / в в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, так как результаты лечения могут существенно отличаться для разных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидного лейкоза

60 мг / кг массы тела циклофосфамида в / в в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидного лейкоза обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к сходным результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии

Следующие рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:

50 мг / кг массы тела циклофосфамида в / в в сутки 4 дня подряд в виде монотерапии или в комбинации с антитимоцитарный глобулином.

При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг / кг массы тела циклофосфамида в / в в сутки 4 дня подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита, гранулематоз Вегенера

Дозирование при в / в введении.

Начальная доза 500-1000 мг / м 2 ППТ в / в.

Во время лечения препаратом эндоксан необходимо постоянно контролировать лейкоциты и тромбоциты. Дальнейшее дозировка - повышение или снижение начальной дозы - проводить по результатам лабораторных анализов.

При снижении печеночной или почечной функции дозу эндоксан необходимо уменьшить. Научный опыт применения циклофосфамида в больших дозах при сниженной функции почек или печени отсутствует. При стандартном дозировании циклофосфамида действуют следующие рекомендации по дозировке.

Нарушение функции почек

Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 50% при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл / мин.

Нарушение функции печени

Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина от 3,1 до 5 мг / 100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга

В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов в крови: в начале лечения - с интервалом 5-7 дней, если количество лейкоцитов снижается до <3000 / мм 3 - каждые 2 дня, а в некоторых случаях - ежедневно. При длительном лечении в целом достаточно брать анализ крови 1 раз в 2 недели. В случае появления признаков поражения костного мозга рекомендуется контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. Следует регулярно исследовать осадок мочи на содержание эритроцитов.

Приготовление раствора

Для приготовления раствора для инъекций физиологический раствор добавить к сухому веществу во флаконе в следующих количествах:

Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Раствор пригоден для внутривенного применения, причем лучше всего вводить препарат в виде именно инфузии. Введение можно осуществлять в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Перед, в течение и после лечения необходимо обратить внимание на употребление большого количества жидкости, а также регулярное опорожнение мочевого пузыря. Продолжительность лечения определяет врач.

При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата эндоксан добавлять в раствор Рингера, физиологического раствора или раствора глюкозы до общего объема примерно 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 мин до 2:00, в зависимости от объема.

Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, применяемой комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.

Особенности применения.

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказанием к применению, если только лекарственное средство ЕНДОКСАН ^не применяют для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, Эндоксан ^{следует} с осторожностью применять слабым и пожилым пациентам, а также пациентам, предварительно прошедшим курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печени или почек и уже имеющимися болезнями сердца следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует проводить тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфирогенным действием циклофосфамида.

Предостережение

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами

При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Применение циклофосфамида может привести к миелосупрессии и значительно подавлять иммунный ответ.

Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченным на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В некоторых случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и антимикотические средства.

В общем, снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов может ускоряться, а время, необходимое для восстановления их количества, может увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 нед лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.

Тяжелой миелосупрессии следует ожидать особенно у пациентов, ранее и/или сопутствующих химиотерапии и/или радиотерапии.

Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательно контролировать.

- Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения [с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество снижается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм ³ )]. При длительном лечении в целом достаточно проводить мониторинг с интервалом примерно 14 дней.

- Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие интервалы после введения.

Токсическое влияние на почки и мочевыделительную систему

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может возникнуть необходимость прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть при фиброзе, кровотечении или появлении вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксическое воздействие возможно как при кратковременном, так и при длительном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагическом цистите после применения разовых доз циклофосфамида.

Предшествующая или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном повышают риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит поначалу абактериален. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыделительных путей (см. «Противопоказания»).

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичности.

Надлежащее применение «Места» и/или потребление значительного количества жидкости для усиления диуреза могут значительно уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь.

Гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения применения циклофосфамида, но может быть стойкой. Если на фоне лечения развивается цистит с микро или макрогематурией, лечение препаратом следует приостановить до нормализации состояния.

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.

При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Кардиотоксичность: применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возник на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после применения разовой дозы циклофосфамида менее 20 мг/кг.

После прохождения схем лечения, включавших применение циклофосфамида, у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались сверхжелудочковые аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT), сопровождавшееся желудочков. .

Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может возрастать, например, при применении высоких доз препарата, у пациентов старшего возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на участок сердца и/или предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). средствами и другими видами взаимодействий»).

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися заболеваниями сердца.

Легочная токсичность

Во время и после терапии циклофосфамидом отмечали случаи пневмонита и легочного фиброза. Также отмечены случаи веноокклюзионной болезни легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, что приводило к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже спустя несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и в случае любой цитотоксической терапии применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К другим злокачественным новообразованиям, отмечаемым после применения циклофосфамида или схемам лечения, предусматривающим его применение, относятся лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero .

Риск рака мочевого пузыря можно заметно снизить путем предупреждения геморрагического цистита.

Веноокклюзионная болезнь печени

Случаи веноокклюзионной болезни печени (ВОХП) отмечены у пациентов, принимавших циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, предполагающая применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») ). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.

Осложнениями ВОХП могут являться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном исходе ВОХП, обусловленном применением циклофосфамида.

К факторам риска, делающим пациента склонным к развитию ВОХП на фоне высокодозовой циторедуктивной терапии, относятся:

- уже имеющиеся нарушения печеночных функций;

- предварительная радиотерапия брюшной полости;

- низкий балл общего состояния.

Генотоксичность

Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине женщинам следует избегать беременности, а мужчинам - зачатие детей в течение терапии циклофосфамидом.

Мужчинам следует подождать не менее 6 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем предпринимать попытки зачать ребенка.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты при развитии фолликулов может привести к сниженной частоте имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенному риску пороков развития. Это следует учитывать при планировании зачатия или беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Полоактивным женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Воздействие на фертильность

Циклофосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Он может вызывать стерильность у лиц обоих полов.

Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, обусловленная циклофосфамидом, может быть необратима.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связана с пониженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которых лечат циклофосфамидом.

В частности, у женщин постарше аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщалось в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, проходившие лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в будущем беременнели.

Девочки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины

Мужчинам, которые проходят лечение циклофосфамидом, рекомендуется проконсультироваться по поводу консервации спермы перед началом терапии.

У мужчин, лечащихся циклофосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают у этих пациентов.

У мальчиков, проходящих лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиться некоторая степень атрофии яичек.

Азооспермия, обусловленная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратима, хотя восстановление может не происходить в течение нескольких лет после завершения терапии.

Мужчины, ставшие временно стерильными из-за циклофосфамида, впоследствии начинали детей.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности

Алопеция

Отмечены случаи алопеции; Ее частота может возрастать при увеличении дозы.

Алопеция может прогрессировать к облысению.

Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота

Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту.

Следует принять во внимание современные инструкции по применению противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усугублять рвоту и тошноту, вызванные применением циклофосфамида.

Стоматит

Циклофосфамид может вызвать стоматит (воспаление слизистой ротовой полости).

Следует учесть современные инструкции по предотвращению и облегчению стоматита.

Паравенозное введение

Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низок.

В случае непреднамеренного паравенозного введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через уже введенную иглу и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам после адреналэктомии.

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.

Для пациентов с нарушениями функции печени или почек необходимо снизить дозу циклофосфамида (см. «Способ применения и дозы»).

Применение циклофосфамида в рамках подготовки к трансплантации костного мозга следует осуществлять исключительно в гематолого-онкологических центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснащение для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Применение пациентам перед аллогенной трансплантацией костного мозга

Показания к трансплантации костного мозга с применением для подготовительной терапии препарата ЭНДОКСАН ^{зависят} от комплексной совокупности факторов и учитываются в индивидуальном порядке. К важным факторам принятия решения в пользу трансплантации костного мозга относятся: стадия болезни, прогноз (группа риска), характер и успешность предыдущих схем лечения основной болезни, возраст пациента и его общее состояние, а также наличие соответствующего донора костного мозга.

Нижеследующие побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, нечасто (≥ 1/1000, редко (≥ 1/10000, очень редко) (невозможно оценить по имеющимся) данными).

¹ В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций. включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе случаи с летальным исходом), Pneumocystis jiroveci , опоясывающий герпес, стронгилоид, сепсис и септический шок (включая.

² Включая летальные случаи.

³ Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.

⁴ При терапии большими дозами: очень часто.

⁵ Персистирующее явление.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют осуществлять мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Специфический антидот циклофосфамида неизвестный. Лечение передозировки включает в себя немедленное прекращение приема препарата эндоксан, а также общие поддерживающие меры для снижения и предотвращения возможного развития токсического фазы. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще всего лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим постоянный контроль показателей крови и контроль состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций; инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков (антибиотик широкого спектра действия, при необходимости ̶ с гранулоцитарным колониестимулирующий фактором или гранулоцитарно- макрофагальным колониестимулирующий фактором). При развитии тромбоцитопении необходимо обеспечить, в зависимости от потребности, пополнение тромбоцитов.

Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью гемодиализа, поскольку он имеет низкий уровень связывания с белками плазмы крови. Клиренс диализа 78 мл / мин был вычислен по концентрации циклофосфамида, не метаболизувався, в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл / мин). Другая рабочая группа сообщала о величине 194 мл / мин. После 6:00 диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. Для предупреждения геморрагического цистита можно применять препарат уромитексана (Месна) внутривенно в течение 24-48 часов, а также проводить гидратацию и алкилизацию мочи. Месневи (20% дозы препарата эндоксан ) следует вводить непосредственно после введения чрезмерной дозы препарата эндоксан и через 4 и 8:00 после применения препарата эндоксан.

Это особенно касается высокодозной подготовки циклофосфамидом и комбинациями с циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга, когда ожидается повышенный уровень тяжести дозозависимых побочных реакций.

При очень высоких дозах общую дозу месны можно увеличить до 120-160% соответствующей дозы эндоксан.

Примечание: при непреднамеренном паравенозные введении должным образом разбавленного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическое активность главным образом имеет место после биоактивации, что происходит преимущественно в печени.

Однако, если экстравазация состоялась, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введен препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим раствором и зафиксировать конечность.

Хранить при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте.

В процессе транспортировки или хранения препарата в виде сухого вещества колебания температуры могут привести к расплавлению циклофосфамида. Использовать флаконы для приготовления инъекций с расплавленным содержанием запрещается.

Эндоксан предназначен для применения в химиотерапии опухолей в сочетании с другими антинеопластическими средствами.