Эпирубицин 50 мг/25 мл концентрат

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл или 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

ОСНОВНЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

прозрачный раствор красного цвета, не содержащий частиц.

Эпирубицин является активной субстанцией группы антрациклинов. Фармакологические аналогична другим Антрациклинами-цитостатикам; антимикробные свойства не используются. Эпирубицин негативно влияет на все фазы клеточного цикла и наиболее активен в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами оснований ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс топоизомеразы II-ДНК и приводит к необратимому разрыву нитей ДНК. 

После введения препарата в дозах 60-150 мг/м2 процесс снижения концентрации эпирубицина в плазме крови пациентов с нормальной функцией печени и почек имеет трехфазный экспоненциальный характер. Первая фаза очень коротка, а период полувыведения в терминальной фазе составляет около 40 часов. Указанные дозы находятся в диапазоне фармакокинетической линейности, как в плане показателей плазменного клиренса, так и метаболизма. Главными идентифицированными метаболитами эпирубицина являются эпирубицинол (13-OH эпирубицин) и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинала.

4'-О-глюкуронизация отличает эпирубицин от доксорубицина и объясняет его более быстрое выведение и меньшую токсичность. Концентрация главного метаболита, производного 13-ОН (эпирубицинала), в плазме крови ниже эпирубицина, и снижается примерно пропорционально концентрации исходного соединения.

Эпирубицин выводится преимущественно печенью. Высокие показатели плазменного клиренса (0,9 л/мин) свидетельствуют о том, что медленный вывод препарата объясняется широким распределением в тканях. С мочой через 48 часов экскретируется примерно 9-10% дозы.

С желчью за 72 часа экскретируется примерно 40% дозы, это является основным путем выведения препарата. Эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Антинеопластичес средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХ L01D B03.

Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, но очень важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце, состояние пациентов следует контролировать в связи с вероятностью развития аддитивной токсического действия. Аддитивная токсическое действие особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксическими препаратами, а также совместное применение кардиоактивних препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов), требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения. Эпирубицин экстенсивно метаболизируется печенью. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и / или токсичность эпирубицина. Антрациклины, включая эпирубицин, следует применять в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при условии тщательного мониторинга сердечной функции пациента. Пациенты, которые применяют антрациклины после прекращения терапии другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут также находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, препарат может находиться в кровообращения до 27 недель. Таким образом, врачам по возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины применяли до этого, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца. Возможно выраженное нарушение кроветворения в случае (предварительной) терапии с применением препаратов, влияющих на костный мозг (а именно ̶ цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства). Наблюдалась взаимодействие Фарморубицина с циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном α 2 b, паклитакселом и хинином: введения дозы циметидина приводило к 50% увеличению площади под кривой (АUС) Фарморубицина, таким образом, следует прекратить прием циметидина на период лечения эпирубицином; дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина, и, возможно, усиливать угнетение костного мозга введение паклитаксела перед применением препарата Эпирубицин «Эбеве» может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении таксанов (паклитаксела или доцетаксела) после препарата Эпирубицин «Эбеве» изменений в его фармакокинетики не наблюдалось. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Следует проводить инфузию Фарморубицина и паклитаксела с интервалом как минимум в 24 часа между приемом этих двух средств; после введения дексразоксану в высоких дозах (900 мг / м 2 и 1200 мг / м 2 ) было отмечено повышение системного клиренса Фарморубицина и снижение значения AUC. Пациенты, получающие комбинированную терапию антрациклинами и дексразоксаном, могут чаще отмечать у себя миелосупрессии; в одном из исследований было обнаружено, что доцетаксел может повышать концентрации метаболитов Фарморубицина в плазме крови в случае непосредственного приема после Фарморубицина; совместное назначение ά2b-интерферона может вызвать снижение и предельного периода полураспада, и полного клиренса Фарморубицина; хинин может ускорять начальное распределение Фарморубицина из крови в ткани и влиять на распределение Фарморубицина в эритроцитах. Эпирубицин метаболизируется в печени. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и / или токсичность эпирубицина. Следует избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, живой вакциной. Убиты или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными. При одновременном применении эпирубицина лекарственные средства, вызывающие задержку экскреции мочевой кислоты (например, сульфаниламиды, некоторые диуретики), могут повысить риск развития гиперурикемии. Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предыдущему) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (то есть цитостатические средства, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства). Усиление миелосупрессии возможно у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном. 

действующее вещество: эпирубицин;1 мл концентрата содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида; вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций 

Исследований о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Эпирубицин может вызывать острые приступы тошноты и рвоты, головокружения, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Фертильность

Точно неизвестно, может ли эпирубицин оказывать неблагоприятное влияние на фертильность человека. Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Учитывая возможность развития бесплодия вследствие лечения эпирубицином, пациентам мужского пола, желающих стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Мужчинам и женщинам, получающим эпирубицин, следует сообщить о потенциальном риске негативного влияния препарата на репродуктивную функцию организма.

Эпирубицин может вызвать аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин, находящихся в период пременопаузы.

Беременность

Данные экспериментальных исследований на животных свидетельствуют, что эпирубицин может оказывать тератогенное влияние на плод при применении беременных. Пациенток необходимо подробно проинформировать о потенциальном вреде для плода, а также о целесообразности проведения генетической консультации в случае назначения препарата беременным женщинам или наступления беременности в течение лечения эпирубицином.

Неизвестно, может ли эпирубицин оказывать тератогенное влияние. Как и большинство других противоопухолевых препаратов, эпирубицин демонстрирует мутагенные и канцерогенные свойства в исследованиях животных. Испытания с участием беременных женщин не проводились. Эпирубицин можно применять в течение беременности только при условии, что потенциальный эффект лечения превышает возможные риски для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства, в частности другие антрациклины, экскретируются в грудное молоко человека, а также ввиду потенциальных серьезных побочных явлений у младенцев в результате терапии матери эпирубицином, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей не исследовали.

Эпирубицин предназначен для лечения широкого спектра новообразований, включая: рак молочной железы; злокачественные лимфомы; саркомы мягких тканей рак желудка; рак печени рак поджелудочной железы; рак прямой кишки; рак шейно-лицевой области; рак легких; рак яичников; лейкемией. Внутрипузырное введение эпирубицина показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карцинома in situ ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции. 

Повышенная чувствительность к эпирубицину, другим антрациклинам и антрацендионам или к вспомогательным веществам препарата.

Кормление грудью.

Противопоказания для внутривенного введения:

• Персистирующая миелосупрессия вследствие предварительной химио- или лучевой терапии.
• Активная депрессия функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии.
• Получение ранее максимальной кумулятивной дозы других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина).
• Кардиологические заболевания, в том числе в анамнезе (в том числе миокардиальная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, что повлекло за собой миокардиальную недостаточность III или IV степени, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с серьезными гемодинами).
• Кардиомиопатия.
• Нестабильная стенокардия.
• Острые системные (генерализованные) инфекции.
• Тяжелые нарушения функции печени.

Противопоказания для внутрипузырного применения:

• инфекции мочевого тракта;
• инвазивные опухоли, проникшие через стенку мочевого пузыря;
• воспаление мочевого пузыря;
• гематурия;
• проблемы катетеризации (а именно: уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Особые меры безопасности

Внутривенный ввод

Эпирубицин-виста рекомендуется вводить, используя капельницу с непрерывным потоком физиологического раствора. Для минимизации риска тромбоза или перивенной экстравазации инфузия должна длиться от 3 до 20 минут в зависимости от дозы и объема инфузионного раствора. Прямая с нажимом инъекция не рекомендована по причине риска экстравазации, которая может иметь место даже при адекватном кровонаполнении при аспирации иглой.

Внутрипузырное введение

Раствор эпирубицина следует вводить с помощью катетера, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 часа. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бок, чтобы слизистая мочевого пузыря имела наибольший контакт с раствором. Чтобы избежать разведения раствора мочой, пациент должен воздерживаться от употребления любой жидкости в течение 12 часов до инстилляции. После завершения процедуры больному следует опорожнить мочевой пузырь.

Перед проведением инстилляций Эпирубицин-Виста следует развести с помощью стерильной воды для инъекций или стерильного физраствора 0,9%.

Инъекционный/перфузионный раствор не содержит консервантов, поэтому любую неиспользованную часть флакона следует сразу утилизировать.

Рекомендации по безопасному применению и хранению.

1. Готовить раствор должен только квалифицированный медицинский персонал в асептических условиях в специально отведенном помещении.

2. Сотрудники, работающие с препаратом Эпирубицин-Виста, должны пользоваться качественной защитной одеждой (одноразовые перчатки, очки, халаты и маски).

3. Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов эпирубицина в глаза. Если это произошло, глаза следует немедленно промыть большим количеством воды и/или 0,9% раствором натрия хлорида не менее 15 минут и обратиться к врачу.

4. При попадании растворов эпирубицина на кожу пораженный участок следует промывать водой или раствором бикарбоната натрия с мылом. Однако не следует тереть кожу щеткой. После снятия перчаток всегда следует мыть руки.

5. При разбрызгивании или разливке раствора эпирубицина загрязненное место необходимо обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (с концентрацией активного хлора 1%), желательно через отмачивание, затем промыть водой. Все материалы, используемые для уборки, следует утилизировать, как описано ниже.

6. Беременным медицинским сотрудницам нельзя работать с цитотоксическими препаратами.

7. Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы (шприцы, иглы и т.п.), которые использовались при растворении и/или восстановлении растворов цитотоксических лекарственных средств, следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Эпирубицин предназначен только для внутривенного или внутрипузырного введения.

Внутривенное введение.

Рекомендуется вводить Эпирубицин через катетер инфузионной системой свободным вливанием солевого раствора внутривенно, убедившись, что игла правильно введена в вену . При вливании следует соблюдать осторожность во избежание появления кровоподтеков (см. раздел «Особенности применения»). В случае появления кровоподтеков следует немедленно прекратить инфузию.

Схема применения при стандартной дозировке.

При монотерапии эпирубицина гидрохлоридом рекомендуемая доза составляет 60-90 мг/м ² поверхности тела. Эпирубицина гидрохлорид следует вводить внутривенно в течение 3-5 минут. Введение препарата следует повторить с интервалами в 21 день в соответствии с состоянием крови/костного мозга.

При развитии токсических эффектов, в том числе тяжелой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21 дня), введение препарата откладывать или снижать дозы.

Схема применения при назначении больших доз.

При лечении в высоких дозах гидрохлорид эпирубицина можно вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3-5 минут или путем внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Рак легких.

При монотерапии в высоких дозах гидрохлорид эпирубицина для лечения карциномы легких следует вводить в соответствии с нижеследующими схемами:

• мелкоклеточный рак легких (у пациентов, ранее не получавших лечение): 120 мг/м ² в 1-й день каждые 3 недели.
• немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечение: 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии Эпирубицином) и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), которые вводили каждые 3-4 недели, были эффективны и хорошо переносились пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях с поражением региональных лимфатических узлов рекомендованные дозы эпирубицина гидрохлорида варьируют от 100 мг/м ² (однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м ² (в разделенных дозах и 8-й день курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторяются с периодичностью в 3-4 недели.

Препарат следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в течение 5-10 минут или внутривенной инфузии не более 30 минут.

Рекомендуемое применение низших доз (60-75 мг/м² или 105-120 мг/м² в схемах дозировки для высоких доз) пациентам с пониженным резервом костного мозга вследствие предварительного лечения с применением химиотерапии и/или лучевой терапии, пациентам пожилого возраста или с опухолевой инфильтрацией костного мозга Общую дозу на цикл можно разделить на прием в течение 2-3 последовательных дней.

В таблице ниже приведены общие рекомендации по дозам при монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей:

Комбинированная терапия.

Если Эпирубицин применять в комбинации с другими цитостатическими средствами, дозу следует снижать соответственно. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше.

Нарушение функции печени.

Эпирубицина гидрохлорид выводится преимущественно гепатобилиарной системой. Дозы для пациентов с нарушениями функций печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови следующим образом:

Нарушение функции почек.

Поскольку почечная экскреция гидрохлорида эпирубицина незначительна, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функций почек не требуется. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл.

Внутрипузырное введение.

Эпирубицина гидрохлорид может быть введен внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ . Эпирубицин не следует применять внутрипузырно для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря; в таких случаях более эффективна системная химиотерапия или хирургическое вмешательство (см. «Противопоказания»). Эпирубицин гидрохлорид также успешно применяют для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуют следующую схему, используя таблицу разведения: 8 инстилляций в неделю в дозе 50 мг/50 мл (разведение физраствором или дистиллированной стерильной водой).

Если наблюдается местная токсичность: рекомендуется уменьшить дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости пациента).

Для профилактики: 4 введения в неделю в дозе 50 мг/50 мл с последующими 11 инстилляциями такой же дозы в месяц.

Способ применения.

Эпирубицин неэффективен при пероральном приеме и его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение.

Внутривенное введение должно продолжаться в течение 5-10 минут через систему для внутривенных инфузий. При этом следует убедиться, что игла правильно введена в вену , причем флакон с 0,9% раствором хлорида натрия должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9% раствором хлорида натрия в конце введения препарата. Утечка Эпирубицина «Эбеве» из вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу . Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутрипузырное применение.

Раствор Эпирубицина, вводимый через катетер, следует оставлять в мочевом пузыре в течение 1 ч, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы избежать несвоевременного разведения мочой, пациенту необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать с боку на бок для обеспечения более равномерного воздействия раствора препарата на стенки мочевого пузыря.

Приготовление раствора.

Эпирубицин следует разводить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

Препарат следует использовать в течение 24 ч после первого прокалывания пробки флакона. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

При хранении инъекционного раствора в холодильнике препарат может желатинизироваться. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа при комнатной температуре (15-25 ºС) и покачивание флакона с раствором.

Разведение растворов, используемых для инстилляции в мочевой пузырь.

Особенности по применению

Лечение должно проводиться исключительно под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Применение лекарственного средства следует проводить строго в соответствии с инструкцией.

Пациенты должны восстановиться от острой токсичности (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предварительной цитотоксической терапии, до начала лечения эпирубицином.

Лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина (например, ≥ 90 мг/м ² каждые 3-4 недели) вызывает побочные проявления, в общем сходные с возникающими при применении стандартных доз (< 90 мг/м ² каждые 3-4 недели), может увеличится степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита.

Лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина требует особого внимания в связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии.

Поверхности, загрязненные эпирубицином, следует убирать с использованием раствора гипохлорита натрия 10%. Полученное изменение цвета свидетельствует об окислительной инактивации гидрохлорида эпирубицина. При попадании на кожу или слизистые оболочки следует промыть пораженный участок водой с мылом.

Сердечная функция. Кардиотоксичность представляет собой риск при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений.

Ранние (то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина состоят в основном в развитии синусовой тахикардии и/или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения ST сегмента T-волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Такие эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко клинически значимы и обычно их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (т.е. замедленные) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2-3 месяца после завершения терапии, но также зарегистрированы сообщения о ее более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, олигурия.

Застойная сердечная недостаточность с угрозой для жизни является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность лекарственного средства, ограничивающего кумулятивную дозу.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро растет у пациентов, применяющих более высокие кумулятивные дозы гидрохлорида эпирубицина более 900 мг/м ² ; Превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особой осторожностью.

Следует оценивать сердечную функцию пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска серьезной сердечной недостаточности.

Риск можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения гидрохлорида эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Подходящим способом повторной оценки функции сердца является оценка ФВЛЖ с помощью многоступенчатой ​​радиоизотопной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуют базовую оценку функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, увеличивающими вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, используемая для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу гидрохлорида эпирубицина 900 мг/м ² следует с особой осторожностью.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших предварительно или одновременно с эпирубицином лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также применении других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца или кардиотоксических лекарственных средств (например, трастузумаба) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

Сердечная недостаточность [класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)] наблюдается у пациентов, проходящих монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и вызывать летальное последствие.

Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента при хорошо контролируемых клинических испытаниях. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, по возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклина в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если используются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином, следует применять стандартные препараты.

Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, входящих в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, присутствуют или отсутствуют факторы риска.

Вероятно, что токсичность эпирубицина гидрохлорида и других антрациклинов или антрацендионов аддитивна.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызвать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать в начале и в ходе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина гидрохлорида и распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающего дозу.

Обычно лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10 и 14 днями после введения этого лекарственного препарата; они обычно носят временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.

Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальное последствие.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с передлейкемической фазой или без нее наблюдается у пациентов, получавших антрациклины, в частности эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные препараты применяют в комбинации с разрушающими ДНК антинеопластическими средствами в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинов. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до 3 лет.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин оказывает эметогенное действие. Уже в начале применения действующего вещества может развиться мукозит/стоматит и, в тяжелых случаях, через несколько дней может прогрессировать до образования язв на слизистой. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.

Функция печени. Основным путем выведения эпирубицина гидрохлорида является гепатобилиарная система.

До начала и в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина) с целью исключения печеночной недостаточности.

У пациентов с повышенными печеночными уровнями (билирубина и АСТ) наблюдается уменьшение клиренса с дальнейшим ростом общей токсичности эпирубицина гидрохлорида. Для таких пациентов рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с нарушенной функцией печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Пациентам с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (5 мг/дл) необходима коррекция дозы.

Реакции в месте ввода. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация.Экстравазация эпирубицина гидрохлорида в процессе введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков экстравазации в ходе внутривенного введения гидрохлорида эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например дексразоксаном (см. соответствующие инструкции по применению). Боль пациента может быть облегчена путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного состояния в течение 24 ч с применением гиалуроновой кислоты и диметилсульфоксида (ДМСО). За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель.

Другое. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, при применении гидрохлорида эпирубицина были зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную).

Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения следует контролировать уровни в крови мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Восполнение потери жидкости, подщелачивание мочи и назначение аллопуринола для предупреждения гиперурикемии могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная предрасположенность к инфекциям . Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, принимающим эпирубицин. Умерщвленные или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Воздействие на репродуктивную систему. Эпирубицин может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, следует использовать соответствующие контрацептивные средства во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Пациентам, которые хотят иметь детей после терапии рекомендуется получить генетическую консультацию (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дополнительные предупреждения и оговорки относительно других путей введения .

Внутрипузырное введение. Введение эпирубицина гидрохлорида может привести к появлению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует обратить на проблемы катетеризации (например, обструкция уретры при массивных интравезикальных опухолях).

Интраартериальное введение. Интраартериальное введение эпирубицина гидрохлорида (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (кроме общетоксических проявлений, качественно подобных тем, что возникают после в/в и/или вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие вызванного склерозирующим препаратом холангита.

Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузированных тканей.

Добавки. Это лекарственное средство содержит 0,154 ммоль (3,54 мг) натрия/мл. Этот факт следует учитывать при нахождении пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.

Эпирубицин может вызвать окраску мочи в красный цвет в течение 1-2 суток после введения.

Срок годности раствора для инфузий после разбавления.

Химическая и физическая стабильность готового раствора Эпирубицин «Эбеве», разведенного соответствующей средой для инфузий (5% раствором глюкозы, 0,9% раствором хлорида натрия) до получения концентраций 0,1 мг/мл и 1 мг/мл, была доказана в течение 28 дней при хранении в холодильнике.

При хранении при комнатной температуре эти растворы остаются устойчивыми в течение 4 дней в защищенных и незащищенных от света местах.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Для внутрипузырного введения рекомендуется использовать растворы в дозе 30-80 мг гидрохлорида эпирубицина на 50 мл физиологического раствора.

Риск микробной контаминации существует на всех этапах производства.

По частоте побочные эффекты при лечении эпирубицином распределены по следующим категориям:

очень часто (≥1/10)

часто (от ≥1/100 до <1/10)

нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

редко (от ≥1/10000 до <1/1000)

очень редко (≤1/10000)

неизвестно (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

У более чем 10% пациентов, получающих эпирубицин, ожидается появление побочных эффектов. Наиболее распространенными побочными эффектами миелосупрессия, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекционные заболевания.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекционные заболевания, конъюктивит.

Нечасто: сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные неоплазмы (включая кисты и полипы)

Нечасто острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз. Вторичный острый миелоидный лейкоз с или без предлейкозной фазы, возникающий при назначении эпирубицина в сочетании с ДНК-повреждающими противоопухолевыми препаратами. Такие лейкозы имеют короткий латентный период (1-3 года).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения, тромбоцитопения).

У большинства пациентов с различными солидными опухолями безопасно назначали терапию эпирубицином в высоких дозах; при этом отмечались те же побочные эффекты, что и при терапии обычными дозами препарата. Исключения составляли случаи обратимой тяжелой нейтропении (<500 нейтрофилов/мм3 в течение <7 суток), наблюдавшиеся у большинства больных. Однако лишь небольшое количество пациентов нуждалось в госпитализации и поддерживающем лечении вследствие тяжелых инфекционных осложнений при применении высоких доз препарата.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилаксия* (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая кожную сыпь, зуд, лихорадку, озноб).

Со стороны метаболизма и питания

Часто: анорексия, обезвоживание*.

Редко: гиперурикемия (в результате быстрого лизиса опухолевых клеток).

Со стороны нервной системы

Нечасто: головные боли.

Редко: головокружение.

Со стороны органов зрения

Очень часто: кератит.

Со стороны сердца

Часто: кардиотоксические эффекты (изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), застойная сердечная недостаточность (с такими проявлениями, как диспноэ, отеки, увеличение печени, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритмик галопа, кард , блокада пучка Гиса.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: приливы, флебит*.

Часто: кровотечение*, покраснение*.

Нечасто: эмболия, эмболия сосудов*, тромбофлебит*.

Неизвестно: шок.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: эмболия легочных артерий*.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, стоматит, мукозит (может развиваться через 5-10 дней после начала лечения и проявляется в виде стоматита с болезненными эрозиями, язвами и кровотечениями, в основном на участках сторон языка и под языком), диарея, которая может вызвать дегидратацию , потерю аппетита.

Часто: боль в области живота, эрозии желудочно-кишечного тракта, язвы желудочно-кишечного тракта.

Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения*.

Неизвестно: дискомфорт в области живота, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта*.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: алопеция, обычно обратимая (у 60-90% пациентов), прекращение роста бороды у мужчин, токсичность для кожи.

Часто: сыпь, зуд, пигментация ногтей, расстройства кожи, гиперпигментация кожи.

Нечасто: крапивница*, эритема*.

Неизвестно: повышенная чувствительность кожи к свету*.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Очень часто: окрас мочи в красный цвет через 1-2 дня после введения препарата*.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень часто: аменорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: недомогание, гиперпирексия*.

Часто: озноб*.

Нечасто: слабость.

Лабораторные показатели

Очень часто повышение уровня трансаминаз.

Часто: бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и усложнения процедур

Очень часто: химический цистит, иногда геморрагический, после внутрипузырного применения.

Неизвестно: повышенная чувствительность облученной кожи* (ремиссия побочных явлений лучевой терапии

*- побочные реакции зарегистрированы в постмаркетинговый период.

Внутрипузырное введение

Поскольку очень малое количество активного вещества абсорбируется после внутрипузырных инстилляций, редко наблюдаются серьезные системные побочные реакции и аллергические реакции. Часто регистрировали такие местные реакции как ощущение жжения и частый стул мочевого пузыря (полакиурия). Также сообщали об единичных случаях бактериального или химического цистита. В большинстве случаев эти побочные эффекты были обратимы.

Острая передозировка эпирубицином может вызвать тяжелую миелосупрессии течение 10-14 дней (в основном лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны пищеварительного тракта (в основном мукозит) и сердечные осложнения (острый дегенерацию миокарда в течение 24 часов).

Латентная сердечная недостаточность наблюдалась при применении антрациклинов от нескольких месяцев (до 6 месяцев) до нескольких лет после завершения лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациентов следует тщательно обследовать. Если появляются симптомы сердечной недостаточности, пациентов следует лечить традиционными способами.

Лечение. Лечение симптоматическое; в случае развития тяжелой миелосупрессии следует провести общие поддерживающие меры, а именно ̶ переливания крови, прием антибиотиков и изолировать больного в стерильную комнату. Эпирубицин нельзя удалить с помощью диализа. 

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от +2 до + 8 ° С.

Препарат для лечения широкого спектра неопластических заболеваний.