Эпирубицин-Тева 2 мг/мл 5 мл раствор

По 5 мл или 10 мл или 25 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор красного цвета.

Механизм действия эпирубицина определяется его способностью образовывать комплексы из ДНК. Экспериментальные исследования на клеточных культурах показали, что эпирубицин быстро проникает в клетку и попадает в ядро, где тормозит синтез нуклеиновых кислот и митоза. Активность эпирубицина была подтверждена на многочисленных экспериментальных моделях, в частности на клеточных линиях лейкемии L1210 и P388, саркомы SA 180 (твердая и асцетичная форма), меланомы В16, рака молочной железы, рака легких Льюиса и рака толстого. и на человеческих опухолях, трансплантируемых бестимусным «голым» мышам (меланома и рак молочной железы, легких, простаты, яичников).

У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина в плазме крови после внутривенной инъекции 60-150 мг/м2 снижались тремя экспоненциальными фазами с очень быстрой первой фазой и медленной последней фазой, со средним периодом полувыведения около 40 часов. Эти дозы снижались в пределах фармакокинетической линейности как в отношении значений плазменного клиренса, так и метаболизма. Высокие значения плазменного клиренса эпирубицина (0,9 л/мин) и замедленный вывод свидетельствуют о большом объеме распределения.

Среди идентифицированных метаболитов наиболее важными были эпирубицинол (13-ОН-эпирубицин), глюкурониды эпирубицина и эпирубицинол. От доксорубицина эпирубицин отличает 4'-О-глюкуронидацию, и это может объяснять более быстрое выведение эпирубицина и меньшую его токсичность. Плазменные уровни наиболее важного метаболита эпирубицинола всегда ниже, чем неизменного препарата, и их динамика практически параллельная.

Около 9-10% введенной дозы выводится с мочой в течение 48 часов. Эпирубицин в основном выводится печенью; около 40% введенной дозы выводится с желчью в течение 72 часов. Ослабление функции печени приводит к повышению плазменных уровней препарата, что требует уменьшения дозы.

Антрациклины и родственные соединения.

Код ATX L01D B03.

Эпирубицин-Тева главным образом применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Аддитивная токсичность особенно негативно влияет на костный мозг/другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение Эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксическими препаратами, а также совместное применение кардиоактивных препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца на протяжении всего курса лечения.

Эпирубицин экстенсивно метаболизируется печенью. Угнетение функции печени в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Не следует применять антрациклины, в частности эпирубицин, в комбинации с другими кардиотоксическими лекарственными препаратами, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента (см. «Особенности применения»). Пациенты, принимающие антрациклины после прекращения терапии другими кардиотоксическими препаратами, особенно лекарствами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, кроме того этот препарат может оставаться в кровообращении до 27 недель. Соответственно, врачам не рекомендуется назначать терапию на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения приема трастузумаба, если это возможно. Если антрациклины применять ранее указанный срок, рекомендуется проведение тщательного мониторинга сердечной функции.

Не рекомендуется проводить вакцинацию с использованием живой вакцины у пациентов, принимающих Эпирубицин-Тева. Убитые или инактивированные вакцины можно применять, однако ответ на эти вакцины может быть ослаблен.

Медицинские препараты, индуцирующие фермент цитохром P 450 (такие как рифампицин и барбитураты) могут повышать скорость метаболизма Эпирубицина-Тева, что приводит к уменьшению эффективности препарата.

Применение циметидина 400 мг дважды в сутки ежедневно, который принимать в Эпирубицин-Тева 100 мг/м2 каждые 3 недели, увеличивает AUC для эпирубицина на 50% и на 41% – для эпирубицинала (для последнего p<0,05). AUC для 7-дезоксидоксорубицинол агликона и печеночный кровоток не уменьшались. Таким образом, результаты не объясняются пониженной активностью цитохрома P 450. Применение циметидина следует прекратить при лечении Эпирубицином-Тева.

Применение паклитаксела к началу лечения Эпирубицином-Тева может увеличивать концентрацию препарата и его метаболитов, причем последние не являются токсичными или активными. В одном из исследований гематологическая токсичность была больше, когда паклитаксел применяли перед применением Эпирубицина-Тева, чем после его применения. Одновременное применение паклитаксела или доцетаксела не изменяет фармакокинетики Эпирубицина-Тева, если его применяли до приема таксана. Эту комбинацию можно применять при смещенном графике приема двух препаратов. Инфузию эпирубицином и паклитакселом следует проводить по меньшей мере с 24-часовым интервалом между двумя препаратами.

Дексверапамил может изменять фармакокинетику Эпирубицина-Тева и, возможно, усиливает негативное влияние на активность костного мозга.

В одном из исследований было обнаружено, что доцетаксел может повышать плазменные концентрации метаболитов эпирубицина при непосредственном приеме после эпирубицина.

Хинин может ускорять исходное распределение эпирубицина из крови в ткани и влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Одновременное применение интерферона -2b может уменьшать как конечный период полувыведения, так и общий клиренс эпирубицина.

Возможно выраженное нарушение кроветворения в случае (предварительной) терапии с применением лекарства, влияющего на костный мозг (т.е. цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Предварительное применение высоких доз (900 мг/м2 и 1200 мг/м2) дексразоксана может повышать системный клиренс образовавшегося эпирубицина и приводит к уменьшению AUC.

У пациентов, одновременно получающих антрациклины и декстразоксан, существует повышенный риск миелосупрессии.

Кардиотоксичность эпирубицина усиливается некоторыми радиотерапевтическими видами терапии и предварительным или одновременным применением других антрациклиновых производных (например, митомицин-С, дакарбазин, дактиномицин и, возможно, циклофосфамид) или другими кардиотоксическими препаратами (например, 5-фторурацил, циклофцисы). Эпирубицин может усиливать эффект облучения на средостение.

Одновременное применение эпирубицина с другими препаратами, которые могут вызвать сердечную недостаточность, например блокаторами кальциевых каналов, требует тщательного контроля функции сердца на протяжении всего курса лечения.

Одновременное применение с циклоспорином может привести к чрезмерной иммуносупрессии.

Несовместимость
Следует избегать длительного контакта препарата со щелочными растворами, поскольку в этом случае возможен гидролиз. Вследствие возможного выпадения осадка не смешивали Эпирубицин-Тева с гепарином.

действующее вещество: эпирубицина гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мг гидрохлорида эпирубицина;

другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

До сих пор отсутствует информация, свидетельствующая о негативном влиянии на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако Эпирубицин-Тева может вызвать приступы рвоты или тошноты, которые временно могут отвлекать внимание от вождения или оперирования сложными механизмами.

Беременность

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избежать беременности и пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание предполагать, что при применении беременным эпирубицин может вызвать повреждение плода.

В случае применения эпирубицина в период беременности или если пациентка беременеет во время применения препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Эпирубицин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины превосходит потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Пока неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты, в том числе и антрациклины, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных проявлений, вызванных эпирубицином у грудных детей, находящимся на грудном вскармливании женщинам следует прекратить кормление грудью. до начала применения препарата.

Фертильность

Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека, поэтому мужчины, получающие лечение, также должны применять эффективные средства контрацепции и, если это возможно, рассмотреть вариант консервации спермы из-за вероятности необратимого бесплодия, вызванного терапией.

Препарат может вызвать аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Женщины и мужчины должны применять эффективные средства контрацепции во время и после прекращения лечения в течение 6 месяцев.

Безопасность и эффективность применения Эпирубицина-Тева детям не установлены.

Эпирубицин-Тева эффективен при лечении широкого спектра новообразований, включая рак молочной железы, злокачественные лимфомы, саркомы мягких тканей, рак желудка, рак печени, поджелудочной железы, прямой кишки, рак шейно-лицевой области, рак легких, рак яичников.

Внутрипузырное введение Эпирубицин-Тева показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

Повышенная чувствительность к эпирубицину гидрохлориду или другим компонентам препарата, другим антрациклинам и антраценедионам.

Период кормления грудью.

Активная депрессия функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии.

Внутривенное введение противопоказано пациентам с:

• персистирующей миелосупрессией (количество нейтрофилов менее 1500/мм3);
• кардиомиопатиями, недавно перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой аритмией, нестабильной стенокардией;
• имеющейся острой генерализованной инфекцией;
• предварительным лечением максимальными кумулятивными дозами эпирубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами (см. раздел «Особенности применения»);
• тяжелым поражением печени.

Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, воспалением мочевого пузыря, сморщенным мочевым пузырем, большим объемом остаточной мочи, инвазивной опухолью, прорастающей в мышечный слой мочевого пузыря и пациентам с гематурией. Особого внимания требуют трудности в проведении катетеризации (а именно: уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Эпирубицин Тева назначать исключительно для внутривенного и внутрипузырного применения.

Внутривенное применение

Красный прозрачный и без видимых частиц раствор рекомендуется вводить через катетер путем струйной внутривенной инфузии с 0,9% раствором хлорида натрия или с 5% раствором глюкозы не дольше 30 минут (в зависимости от дозы и объема вливания). Этот раствор следует готовить непосредственно перед использованием. Иглу нужно правильно вставить в вену. Это минимизирует риск тромбоза и экстравазации, которая может привести к тяжелому целлюлиту и некрозу. При обнаружении экстравазации инфузию препарата необходимо сразу прекратить. Инъекции в малые вены или несколько инъекций в одно и то же место могут вызвать склероз вены.

Стандартный дозовый режим

Если Эпирубицин Тева применять в качестве монотерапии, для взрослых рекомендуемая доза составляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Препарат вводят внутривенно в течение 3-5 минут. Через 21 день повторно вводить такую ​​же дозу.

При определении дозы необходимо учитывать гемато-медуллярное состояние пациента.

Если есть признаки токсичности, в частности нейтропении/нейтропенической лихорадки или тромбоцитопении (которая может длиться до 21 дня), может потребоваться корректировка дозы или задержка введения следующей дозы.

Усиленный дозовый режим

При монотерапии рака молочной железы применять высокую дозу Эпирубицин-Тева по следующей схеме: дозу препарата вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3-5 минут или внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Рак молочной железы

В адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях среди пациенток с поражением региональных лимфатических узлов рекомендуют дозы Эпирубицина-Тева от 100 мг/м2 (однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м2 (в разделенных дозах и 8-й день курса) каждые 3-4 недели в комбинации с внутривенным циклофосфамидом, 5-фторурацилом и пероральным применением тамоксифена.

Пациентам, у которых функция костного мозга ослаблена вследствие предыдущих химиотерапии, рентгенотерапии, возрастных изменений или неопластической инфильтрации костного мозга, можно рекомендовать уменьшение дозы (60-75 мг/м2 для обычного лечения или 105-120 мг/м2 для высокой дозы) или задержку введения следующей дозы. Последнюю дозу цикла можно распределить на 2-3 следующих дня.

Обычно в монотерапии и комбинированной терапии различных опухолей следует применять следующие дозы Эпирубицина-Тева (см. таблицу 1).

Таблица 1.

* Обычно дозы следует вводить в 1-й день курса или в 1-й, 2-й и 3-й день курса с интервалами в 21 день.

Комбинированная терапия

Если применять Эпирубицин-Тева в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, дозу можно соответственно уменьшить. В таблице выше показаны широко применяемые дозы.

Для пациентов пожилого возраста дозу рекомендуется снизить.

Печеночная недостаточность

Выведение Эпирубицина-Тева осуществляется в основном печенью. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени для предупреждения усиления общей токсичности необходимо снизить дозу в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2.

Почечная недостаточность

Умеренная почечная недостаточность является основанием для уменьшения дозы, поскольку почками выводится относительно незначительное количество препарата. Однако пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (сывороточный креатинин > 450 мкмоль/л) рекомендуется снизить дозу.

Внутрипузырное применение

Эпирубицин-Тева вводить внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ и для профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Этот препарат не предназначен для внутрипузырного введения при лечении инвазивных опухолей, проникающих через стенку мочевого пузыря. В этой ситуации более приемлема хирургия или системная терапия.

Применять разные схемы доз. Ниже приведена общая схема применения (см. таблицу 3). Поверхностная карцинома мочевого пузыря: еженедельное промывание мочевого пузыря 50 мг/50 мл (разведение физраствором или стерильной водой) в течение 8 недель. При проявлении местной токсичности (химический цистит) - уменьшение дозы до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (в зависимости от переносимости пациента).

Профилактика рецидивов после трансуретральной резекции: 4 введения в неделю в дозе 50 мг/50 мл с последующими 11 инстилляциями такой же дозы в месяц.

Для внутрипузырного применения Эпирубицин-Тева следует разводить в 0,9% растворе хлорида натрия или стерильной воде для инъекций. Концентрация раствора должна быть 0,6 - 1,6 мг/мл.

Таблица 3.

Разведение при введении в мочевой пузырь

Раствор должен оставаться в мочевом пузыре 1-2 часа. Для предотвращения чрезмерного разбавления мочой пациент не должен принимать жидкость за 12 часов до процедуры. Пациента во время введения препарата периодически следует переводить на другую сторону и инструктировать в течение следующих 1-2 часов изменять положение тела и опорожнить мочевой пузырь после окончания инстилляции.

Особенности применения

Эпирубицин-Тева следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения цитотоксической терапии.

Препарат не следует применять подкожно или внутримышечно.

В начале лечения необходимо провести тщательный мониторинг различных лабораторных параметров и сердечной функции.

Если применять Эпирубицин-Тева в виде постоянной инфузии, рекомендуется проводить такую ​​процедуру с помощью центрального венозного катетера.

Пациенты должны восстановиться после состояний, связанных с острой токсичностью (такие как стоматит, мукозит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции) в результате предварительной цитотоксической терапии до начала лечения препаратом.

Лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина (например, ≥ 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает побочные реакции, в общем сходные с возникающими при применении стандартных доз (< 90 мг/м2 каждые 3-4 недели), тогда как тяжесть нейтропении и стоматита/мукозита может быть больше. В связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина требует особого внимания.

Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском лечения антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений. К таким проявлениям относятся постоянное снижение вольтажа QRS, пролонгация за пределы нормы периода систолы (PEP (период напряжения)/LVET (время выброса левого желудочка) и снижение фракции выброса левого желудочка. Возникает необходимость в раннем клиническом диагнозе сердечной недостаточности. лечение дигиталисом, диуретиками, периферическими вазодилататорами в случае бессолевой диеты и достаточного постельного режима Соответственно, мониторинг сердечной функции у пациентов, получающих лечение Эпирубицином-Тева, очень важен, кроме того, рекомендуется проводить оценку сердечной функции с помощью неинвазивных методов.

Ранние (острые) проявления. Ранние проявления кардиотоксического воздействия Эпирубицина-Тева проявляются главным образом синусовой тахикардией и/или изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ), такими как неспецифические изменения волн ST-T. Также могут возникать тахиаритмии, в том числе с преждевременным сокращением желудочков, вентрикулярная тахикардия и брадикардия, а также атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Обычно эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и не требуют прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (отсроченные) проявления. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения Эпирубицина-Тева или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако также сообщалось о развитии поздних проявлений (в период от нескольких месяцев до года после завершения лечения). Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, олигурия. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдуцированной кардиомиопатии является ЗСН, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата.

Риск развития ЗСН быстро растет вместе с ростом общей кумулятивной дозы гидрохлорида эпирубицина при превышении уровня 900 мг/м2 или с меньшей кумулятивной дозой у пациентов, проходящих облучение средостения; эту кумулятивную дозу можно превышать только в исключительных случаях.

Функцию сердца следует оценивать до начала применения эпирубицина и контролировать с помощью ЭКГ, эхокардиографии или измерений фракции выброса с помощью радиоизотопной ангиографии в течение курса лечения с целью уменьшения риска неизлечимых тяжелых поражений сердца. Риск может снизиться при регулярном мониторинге ФВЛЖ в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Для регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) необходимо применять такие методы количественной оценки, как многоканальная радиоизотопная ангиография (MUGA) или эхокардиография (ЭХО). До начала лечения у больных, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности, следует оценить функцию сердца с помощью ЭКГ и MUGA или эхо. Регулярное определение ФВЛЖ с помощью MUGA или эхо особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Методику, выбранную для оценки, следует применять и для дальнейшего наблюдения.

Учитывая риск развития кардиомиопатии, превышение дозы гидрохлорида эпирубицина 900 мг/м2 возможно только в исключительных случаях. При установлении максимальной кумулятивной дозы препарата необходимо обращать внимание на сопутствующую терапию потенциально кардиотоксическим лекарством. Превышение кумулятивной дозы 900-1000 мг/м2 возможно только в исключительных случаях, как при обычных, так и при высоких дозах эпирубицина. При увеличении вышеуказанной дозы значительно повышается риск развития застойной сердечной недостаточности.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают сердечно-сосудистые заболевания в активной фазе или в период ремиссии, ранее проводимую или сопутствующую лучевую терапию средостения/перикардиальной зоны, ранее проводимую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, имеющих способность подавлять сократительность. трастузумаб). Наблюдалась сердечная недостаточность (II-IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) у пациентов, получавших трастузумаб в сочетании с антрациклинами, такими как эпирубицин. СН могла быть средней или тяжелой степени, и даже могла привести к летальному исходу.

Трастузумаб и антрациклины, такие как эпирубицин, не следует применять в комбинации, за исключением контролируемых клинических испытаний, обусловленных мониторингом функции сердца. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также имеют риск кардиотоксичности при лечении трастузумабом, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку период полураспада трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. По возможности следует избегать терапии антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Пациентам, которым применили антрациклины (в т.ч. эпирубицин), следует тщательно контролировать функцию сердца.

При развитии симптоматической сердечной недостаточности при лечении трастузумабом и после терапии эпирубицином следует применять стандартную терапию.

Мониторинг функции сердца должен быть особенно тщательным у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы и вышеуказанных факторов риска. Пациенты пожилого возраста, дети и пациенты в анамнезе с болезнью сердца также имеют высокий риск кардиотоксичности. Однако Эпирубицин-Тева может оказывать кардиотоксическое влияние при применении низких кумулятивных доз у пациентов с или без наличия факторов риска. Существует вероятность того, что токсическое влияние эпирубицина и других антрациклинов или антраценедионов может усиливаться.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические препараты, Эпирубицин-Тева может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу, следует оценивать перед и в течение каждого цикла терапии препаратом. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия Эпирубицина-Тева и наиболее частой острой дозоограничивающей токсичностью препарата. Лейкопения и нейтропения особенно тяжелы в случаях применения схем лечения с высокими дозами и достигают наибольшего выражения на 10-14-й день после введения препарата; эти явления обычно имеют транзиторный характер с восстановлением лейкоцитарной формулы до 21-х суток в большинстве случаев. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, геморрагия, тканевая гипоксия или летальное последствие.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с или без прелейкемической фазы наблюдался у некоторых пациентов, получавших антрациклины, в том числе Эпирубицин-Тева. Вторичный лейкоз возникал чаще, когда эпирубицин применяли в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, в комбинации с лучевой терапией, когда пациенты ранее получали лечение высокими дозами цитотоксических препаратов или при применении антрациклинов в высоких дозах. Вторичный лейкоз может иметь 1-3-летний латентный период.

Желудочно-кишечные проявления. Эпирубицин-Тева оказывает эметогенное действие. Уже в начале использования препарата может развиться мукозит или стоматит, которые в некоторых случаях за несколько дней могут прогрессировать до образования язв на слизистой. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.

Функция печени. Основным путем выведения Эпирубицина-Тева является гепатобилиарная система. Поэтому до начала и во время применения препарата необходимо контролировать общий билирубин в сыворотке крови, щелочную фосфатазу и уровни АЛТ и АСТ. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и АСТ наблюдается замедление клиренса с дальнейшим ростом общей токсичности. В таких случаях рекомендуется уменьшить дозу препарата. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью назначать Эпирубицин-Тева не следует.

Функция почек. До начала и во время применения эпирубицина необходимо контролировать уровень креатинина. Для больных с уровнем сывороточного креатинина > 5 мг/дл необходимо снизить дозу препарата.

Реакции в месте ввода. Введение препарата в сосуд мелкого калибра или повторные введения в одну и ту же вену могут вызвать флебосклероз. При соблюдении рекомендаций по процедуре введения риск флебита/тромбофлебита в месте введения значительно уменьшается.

Экстравазация. Экстравазация Эпирубицина-Тева во время внутривенного введения может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз. При появлении малейших признаков экстравазации следует немедленно прекратить внутривенное введение препарата. Такой побочный эффект действия антрациклинов, как экстравазация, можно предупредить или уменьшить путем немедленного применения специфического лечения, например декстразоксан (см. соответствующую инструкцию для медицинского препарата). Боль пациента может быть облегчена путем охлаждения участка и сохранения охлаждения в течение 24 часов. Локальная инфильтрация кортикостероидами с или без комбинации раствора бикарбоната натрия (8,4%), гиалуроновой кислоты и местной аппликации диметилсульфоксида и холодные компрессы применялись с разным успехом. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение определенного времени, поскольку некроз может развиваться через несколько недель после возникновения экстравазации. В этом случае следует проконсультироваться с хирургом о необходимости вскрытия пораженного участка.

Другое. Как и при применении других цитотоксических препаратов, при применении Эпирубицина-Тева иногда могут наблюдаться тромбофлебит и тромбоэмболия, в том числе эмболия легочных артерий (в некоторых случаях летальная).

Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин-Тева может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый медикаментозно индуцированный лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут снизить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Иммунодепрессивное влияние/повышенная чувствительность к инфекциям. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате терапии химиотерапевтическими препаратами, включая Эпирубицин-Тева, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно использовать инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть уменьшена.

Репродуктивная система. Мужчинам и женщинам, принимающим препарат, необходимо использовать соответствующие контрацептивные средства. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения терапии рекомендуется получить генетическую консультацию, если это необходимо и возможно. Эпирубицину-Тева присущи генотоксические эффекты. Поэтому пациентов мужского пола перед терапией Эпирубицином-Тева информируют о нецелесообразности зачатия детей во время лечения и в течение 6 месяцев спустя, а также о возможности консервации спермы до лечения из-за риска бесплодия от Эпирубицина-Тева. При терапии Эпирубицином-Тева женщинам противопоказана беременность. Во время лечения и через шесть месяцев женщины и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения терапии рекомендуется получить генетическую консультацию, если это необходимо и возможно.

Дополнительные оговорки относительно других путей введения

Внутрипузырное введение. Внутрипузырное введение Эпирубицина-Тева может повлечь за собой появление симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спаз. Особое внимание следует обратить на проблемы катетеризации (например, обструкция уретры при массивных интравезикальных опухолях).

Интраартериальное введение. Интраартериальное введение Эпирубицина-Тева (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (кроме общетоксических проявлений, качественно подобных тем, что возникают после внутривенного применения. вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка и стриктуры желчных протоков в результате медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузированных тканей.

Как и большинство других противоопухолевых препаратов и иммуносупрессантов, эпирубицин оказывал мутагенное и канцерогенное влияние у животных.

Вспомогательные вещества

Эпирубицин-Тева содержит 3,5 мг натрия на миллилитр раствора для инъекций или инфузий. Этот факт следует учитывать при нахождении пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.

Особые меры безопасности

Следующие меры предосторожности следует соблюдать при применении всех противоопухолевых препаратов:

персонал должен в совершенстве владеть техникой разведения и ввода;
беременных не следует допускать к работе с препаратом;
персонал, работающий с препаратом, должен использовать защитную одежду: защитные очки, защитный халат, одноразовые перчатки и маску;
рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата (желательно с системой с ламинарным потоком воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе;
все средства, используемые при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре;
при случайном попадании препарата на кожу или в глаза следует немедленно промыть пораженный участок кожи большим количеством воды с мылом, а глаза промыть раствором бикарбоната натрия. Пораженные участки должен осмотреть специалист;
в случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1% раствором гипохлорида натрия, а затем большим количеством воды;
все материалы, использованные для уборки, уничтожать как указано выше.

Наиболее частыми побочными явлениями являются миелосупрессия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, алопеция, инфекция.

Инфекции и инвазии: инфекция, септический шок (может возникать в результате миелосупрессии), сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): острый лимфолейкоз, острый миелогенный лейкоз с или без прелейкемической фазы, когда пациенты принимали эпирубицин в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами. Эти виды лейкоза имеют короткий (1-3 года) латентный период.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения), тромбоцитопения, геморрагия, тканевая гипоксия вследствие миелосупрессии.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (анафилактические/анафилактоидные реакции с или без шока, включая кожную сыпь, зуд, лихорадку и озноб).

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, дегидратация, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, периферическая невропатия (при высоких дозах), головные боли.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность (диспное, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот и ритм галопа), кардиотоксичность (например, патологические изменения на ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия, акардия, и ножек пучка Гиса, приливы, флебиты, тромбофлебиты, шок, тромбоэмболия, в том числе эмболия легочных артерий (в отдельных случаях - летальная).

Со стороны пищеварительного тракта: мукозит (может возникать через 5-10 дней после начала лечения), эзофагит, стоматит, рвота, диарея, что может привести к обезвоживанию, тошнота (тошнота и рвота часто возникают в течение 24 часов (почти у всех пациентов), эрозии слизистой оболочки полости рта, язвы во рту, боль в полости рта, ощущение изжоги слизистой оболочки, кровотечение из ротовой полости и пигментация слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, в том числе плохой рост бороды у мужчин. Алопеция дозозависима и в большинстве случаев обратима, крапивница, зуд, локальные эритематозные реакции вдоль вены, которая использовалась для инъекции, локальная токсичность, высыпания, эритема, приливы, изменения в коже и ногтях (гиперпигментация), чувствительность повышенная чувствительность к облученной коже (ретроспективная реакция на облучение).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: окрас мочи в красный цвет на 1-2 дня после введения препарата, протеинурия у пациентов, принимавших высокие дозы.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, азооспермия.

Общие нарушения и местные реакции: эритема в месте инфузии, недомогание, астения, лихорадка, озноб, гиперпирексия, местная боль, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозного введения.

Лабораторные исследования: изменение уровней трансаминаз, бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: химический цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного применения.

Внутрипузырное введение.

Поскольку только небольшое количество активного вещества реабсорбируется после внутрипузырной инстилляции, тяжелые системные реакции, а также аллергические реакции возможны очень редко. Часто сообщалось о местных реакциях - ощущении жжения и учащении мочеиспускания (полакиурия). Сообщалось об отдельных случаях бактериального или химического цистита. Эти побочные реакции обратимы.

Острая передозировка Эпирубицином-Тева может вызвать тяжелую миелосупрессию (чаще всего - лейкопению и тромбоцитопению), токсические проявления со стороны пищеварительного тракта (чаще всего - мукозит) и острые нарушения сердечной деятельности. В течение этого периода необходимо провести переливание крови и изолировать больного в стерильную комнату.

Латентная сердечная недостаточность наблюдалась при применении антрациклинов через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Если появляются признаки сердечной недостаточности, лечение пациентов следует проводить согласно стандартным рекомендациям.

Лечение симптоматическое. Эпирубицин-Тева нельзя удалить с помощью диализа.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте. Не замораживать. Хранение раствора в охлажденном состоянии может привести к сгущению раствора (образование геля). Сгущенный препарат восстанавливает нормальную вязкость и подвижность после выдержки в течение 2 часов, максимум – 4 часов, в помещении с контролируемой комнатной температурой (15-25 °С).

Эпирубицин-Тева - противоопухолевый препарат и иммуномодулятор