Гепацеф комби порошок для р-ра д/ин. по 2 г №1 во флак.

По 2,0 г порошка во флаконах, 1 флакон в пачке.

Порошок для раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Гепацеф Комби является комбинацией сульбактама натрия и цефоперазона натрия.

Сульбактам натрия является производным основного пенициллинового ядра. Он является необратимым ингибитором бета-лактамазы и применяется только парентерально. По химической структуре это сульфон натрия пеницилинату. Содержит 92 мг натрия (4 мЕкв) на 1 грамм. Сульбактам - очень легко растворим в воде кристаллический порошок белого цвета. Молекулярная масса составляет 255,22.

Цефоперазон натрия - это полусинтетический цефалоспориновий антибиотик III поколения широкого спектра действия, применяется только парентерально. Содержит 34 мг натрия (1,5 мЕкв) на 1 грамм. Цефоперазон - это легко растворим в воде кристаллический порошок белого цвета. Молекулярная масса составляет 667,65.

Механизм действия

Антибактериальным компонентом препарата Гепацеф Комби является цефоперазон - цефалоспорин III поколения, действуюет против чувствительных микроорганизмов в стадии активной мультипликации путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не имеет выраженной антибактериальной активности, за исключением активности против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах показали, что сульбактам является необратимым ингибитором важнейших бета-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к бета-лактамным антибиотикам.

Потенциал сульбактама по предотвращению деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами был подтвержден в ходе исследований целостных микроорганизмов с использованием резистентных штаммов, при которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, часто чувствительные штаммы становятся более уязвимыми к действию препарата Гепацеф Комби, чем к действию одного цефоперазона.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна против всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, наблюдается синергизм действия (снижение минимальных концентраций комбинации, подавляют микроорганизмы примерно в 4 раза по сравнению с такими концентрациями для каждого компонента отдельно) против различных микроорганизмов из самых выраженным действием против таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, виды Bacteroides, виды Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Гепацеф Комби проявляет активность in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пенициллиназу)
• Staphylococcus epidermidis;
• Streptococcus pneumoniae (прежнее название Diplococcus pneumoniaе)
• Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А);
• Streptococcus agalactiae (бета-гемолитические стрептококки группы В);
• большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков;
• много штаммов Streptococcus faecalis (энтерококк).

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli;
• виды Klebsiella;
• виды Enterobacter;
• виды Citrobacter;
• Haemophilus influenzae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Morganella morganii (прежнее название Proteus morganii);
• Providencia rettgeri (прежнее название Proteus rettgeri);
• виды Providencia;
• виды Serratia (включая S. marcescens);
• виды Salmonella та Shigella;
• Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие виды Pseudomonas;
• Acinetobacter calcoaceticus;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Neisseria meningitidis;
• Bordetella pertussis;
• Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы:

• грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и виды Fusobacterium);
• грамположительные и грамотрицательные кокки (включая виды Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella);
• грамположительные бациллы (включая виды Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus).

Установлен такой диапазон чувствительности к препарату Гепацеф Комби.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (мкг/мл, как концентрации цефоперазона): 

Размеры диска зоны чувствительности (мм, тест Кирби - Бауэра):

Для определения МИК можно применять серийные разведения препарата Гепацеф Комби с помощью метода разведения в агаре или бульоне. Рекомендовано применение теста чувствительности диска, содержащего 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Лабораторный ответ «чувствительный» означает, что терапия препаратом Гепацеф Комби, вероятно, будет эффективно влиять на микроорганизм-возбудитель инфекции, а ответ «резистентный» означает, что такой эффективное воздействие маловероятно. Ответ «промежуточный» означает, что микроорганизм может быть чувствительным к препарату Гепацеф Комби при применении последнего в более высоких дозах или если инфекция развилась в тех тканях или жидкостях организма, где достигаются высокие концентрации антибиотика.

Рекомендуемые лимиты контроля качества для дисков чувствительности к сульбактама / цефоперазона 30 мкг / 75 мкг:

Контрольный штамп
 

Распределение
Средние значения максимальных концентраций сульбактама и цефоперазона после введения в течение 5 минут разовой дозы 2 г (в соотношении 1: 1) препарата Гепацеф Комби (1 г сульбактама + 1 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляли 130 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама (Vd = 18,0-27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона (Vd = 10,2-11,3 л).
Средние значения максимальных концентраций сульбактама и цефоперазона после введения в течение 15 минут разовой дозы 4,5 г (в соотношении 1: 2) препарата Гепацеф Комби (1,5 г сульбактама + 3 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляли 88,3 мкг / мл и 416,1 мкг / мл соответственно.
Максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона в сыворотке крови после первого введения 1,5 г препарата Гепацеф Комби (0,5 г сульбактама + 1 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляла 11 мкг / мл и 45,3 мкг / мл и 29 9 мкг / мл и 58,4 мкг / мл соответственно после введения седьмой дозы при применении препарата каждые 12 часов.
Выведение
При применении препарата Гепацеф Комби примерно 84 % дозы сульбактама и 25 % дозы цефоперазона выводится почками. Большинство дозы цефоперазона, что осталась, выводится с желчью. После введения препарата Гепацеф Комби период полувыведения сульбактама составляет примерно 1 час, цефоперазона - 1,7 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозы. Эти данные соответствуют ранее опубликованным результатам фармакокинетического исследования этих компонентов при их отдельном применении.
После введения 1,5 г препарата Гепацеф Комби (0,5 г сульбактама и 1 г цефоперазона) максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона в плазме крови достигались в период времени от 15 минут до 2 часов после введения препарата. Средние значения максимальных концентраций в плазме крови составляли 19 и 64,2 мкг/мл для сульбактама и цефоперазона соответственно.
После многократного введения препарата не сообщалось о каких-либо существенных изменениях фармакокинетики компонентов препарата Гепацеф Комби и не наблюдалась их кумуляции при применении через каждые 8-12 часов.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести, которым вводили Гепацеф Комби, общий клиренс сульбактама в организме в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нефункционирующих почкой период полувыведения сульбактама был значительно длиннее (в среднем 6,9 и 9,7 часа по данным разных исследований). Применение гемодиализа значительно изменяет период полувыведения, общий клиренс организма и объем распределения сульбактама. Не наблюдалось значимых различий в фармакокинетике цефоперазона у пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетику препарата Гепацеф Комби изучали у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек и нарушением функции печени. Оба компонента препарата, сульбактам и цефоперазон, имели более длительный период полувыведения, ниже клиренс и больший объем распределения по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Фармакокинетические данные для сульбактама хорошо коррелируют со степенью нарушения функции почек, тогда как данные для цефоперазона хорошо коррелируют со степенью нарушения функции печени.
Дети
Исследования, которые проводили с участием детей, продемонстрировали отсутствие каких-либо существенных изменений фармакокинетики компонентов препарата Гепацеф Комби по сравнению с данными для взрослых пациентов. У детей период полувыведения сульбактама колебался от 0,91 до 1,42 часа, цефоперазона - от 1,44 до 1,88 часа.
Сульбактам и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.
Нет доказательств любого фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при их совместном применении в форме препарата Гепацеф Комби.
Цефоперазон нк замещает билирубин в местах связывания с белками плазмы крови.

Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения.
Код ATХ J01D D62.

Комбинированная терапия. Учитывая широкий спектр активности сульбактама / цефоперазона, для адекватного лечения большинства инфекций можно применять Гепацеф Комби в качестве монотерапии. Однако при определенных показаний Гепацеф Комби можно применять вместе с другими антибиотиками. При одновременном применении аминогликозидов необходимо контролировать функции почек на протяжении всего курса терапии.
Алкоголь. При употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 5 дней после лечения цефоперазоном отмечались такие реакции как покраснение лица, потливость, головная боль, тахикардия. Аналогичные реакции наблюдались и при применении других цефалоспоринов. Пациентов следует предупреждать о возможных побочных реакциях, возникающих при употреблении алкогольных напитков во время применения препарата. Пациентам, нуждающимся искусственного питания (перорального или парентерального), не следует вводить растворы, содержащие этанол.
Взаимодействие с веществами, используемыми при лабораторных анализах. При применении раствора Бенедикта или Фелинга может возникнуть ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Действующие вещества: cefoperazone, sulbactam;
1 флакон содержит стерильной смеси цефоперазона натриевой соли и сульбактама натриевой соли (1:1), в пересчете на цефоперазон – 1,0 г и сульбактам – 1,0 г.

Клинический опыт применения сульбактама / цефоперазона дает основания считать, что влияние на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами маловероятно.

Беременность. Исследование влияния препарата на репродуктивную функцию, проводили на крысах в дозах, в 10 раз превышали дозу для человека, не выявили доказательств ухудшения фертильности, а также тератогенного воздействия. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер, но всесторонних и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводили. Несмотря на то, что результаты исследований влияния препарата на репродуктивную функцию у животных не всегда будут такими же при применении у людей, Гепацеф Комфи можно применять в период беременности только при наличии четких показаний.
Период кормления грудью. В грудное молоко проникает только небольшая часть введенной дозы сульбактама и цефоперазона. Гепацеф Комби следует с осторожностью назначать женщинам, кормящим грудью, несмотря на то, что составляющие препарата проникают в грудное молоко в незначительном количестве.

Препарат применяют детям.

Препарат применяют для лечения инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (верхних и нижних отделов);
• инфекции мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов);
• перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости;
• cептицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометриты, гонорея и другие инфекции половых органов.

Гепацеф Комби противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к пенициллинам, сульбактама, цефоперазона или любого цефалоспорина.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Сообщалось о случаях развития тяжелых, а иногда и летальных реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получавших терапию бета-лактамными или цефалоспориновыми антибиотиками, включая сульбактам/цефоперазон. Развитие таких реакций с большей вероятностью наблюдается у лиц с реакциями гиперчувствительности ко многим аллергенам в анамнезе.

При развитии аллергических реакций препарат следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного применения эпинефрина. При необходимости следует провести оксигенотерапию, применить внутривенно стероидные препараты, обеспечить проходимость дыхательных путей, включая интубацию (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях развития кожных реакций тяжелой степени, иногда с летальным исходом, таких как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит, у пациентов, применявших сульбактам/цефоперазон. В случае возникновения кожных реакций тяжелой степени терапию сульбактамом/цефоперазоном следует прекратить и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение при нарушениях функции печени. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови обычно удлиняется, а выведение с мочой усиливается. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи наблюдаются терапевтические концентрации цефоперазона и наблюдается удлинение периода полувыведения в 2-4 раза.

Корректировка дозы может быть необходима в случае тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваний печени или в случае нарушений функции почек, связанных с любым из таких состояний.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек следует контролировать концентрацию цефоперазона в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозировку. В таких случаях без тщательного контроля концентраций в сыворотке крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут.

Общие предупреждения. Сообщалось о случаях серьезных кровоизлияний, включая случаи с летальным исходом, при применении цефоперазона/сульбактама. К группе риска относятся пациенты с ограниченным питанием, мальабсорбцией и пациенты, длительно находящиеся на парентеральном (внутривенном) питании. Следует осуществлять наблюдение за такими пациентами по признакам кровотечения, тромбоцитопении и гипопротромбинемии. В случае развития длительного кровотечения без выявления других причин этого явления следует прекратить применение цефоперазона/сульбактама.

Как и при применении других антибиотиков, длительное применение препарата Гепацеф Комби может привести к усиленному росту нечувствительной микрофлоры. В течение лечения следует тщательно наблюдать состояние пациентов. Как и при применении других сильнодействующих системных средств, при длительном применении препарата рекомендуется периодически контролировать наличие проявлений нарушений функций систем органов, включая нарушения почек, печени и кроветворной системы, особенно у недоношенных новорожденных и других младенцев.

О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая сульбактам натрия/цефоперазон натрия. Тяжесть проявлений может быть от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Применение антибактериальных препаратов изменяет нормальную флору кишечника и приводит к повышенному росту C. difficile.

C. difficile продуцирует токсины А и В, что, в свою очередь, способствует развитию диареи, связанной с C. difficile. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксины, повышают заболеваемость и летальность, поскольку такие инфекции могут быть резистентными к антибактериальной терапии и могут требовать коллектомии. Необходимо рассматривать возможность этого диагноза у всех пациентов с диареей, возникающих при применении антибактериальной терапии. Необходим тщательный анализ анамнеза, поскольку сообщалось о развитии диареи, связанной с C. difficile через 2 месяца после завершения антибактериальной терапии.

Дети

Гепацеф Комби эффективно применяется грудным детям, однако всесторонних исследований применение препарата недоношенным или доношенным новорожденным не проводили. Поэтому перед началом лечения недоношенных или доношенных новорожденных следует тщательно оценить потенциальную пользу и риск применения препарата.

У новорожденных с билирубиновой энцефалопатией цефоперазон не замещает билирубин в местах связывания с белками плазмы крови.

1 флакон препарата Гепацеф Комби содержит 0,063 г натрия. Следует учитывать эту информацию при применении препарата пациентам с нарушением функции почек или пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Сульбактам / цефоперазон в целом хорошо переносится. Большинство побочных реакций легкой или умеренной степени тяжести и имеют благоприятное течение при длительном лечении.
Следующие побочные реакции наблюдались при приеме cульбактама / цефоперазона. Частота побочных реакций указана согласно классификации Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS III): очень часто ≥ 1/10 (≥ 10%), часто ≥ 1/100 - <1/10 (≥ 1% - <10%), нечасто ≥ 1/1000 - <1/100 (≥ 0,1% - <1%), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации).
Со стороны системы крови и лимфатической системы:
Очень часто: нейтропения, лейкопения, прямая положительная проба Кумбса, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, тромбоцитопения.
Часто: коагулопатия, эозинофилия.
Частота неизвестна: гипопротромбинемия.
Со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна: анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции (включая шок), гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы:
Нечасто: головная боль.
Со стороны сосудистой системы:
Частота неизвестна: кровоизлияние (включая летальный исход), васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: диарея, тошнота, рвота.
Частота неизвестна: псевдомембранозный колит.
Со стороны гепатобилиардной системы:
Очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови.
Часто: повышение уровня билирубина в крови.
Частота неизвестна: желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: зуд, крапивница.
Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, макулопапулезная сыпь.
Со стороны почек и мочевыделительной системы:
Частота неизвестна: гематурия.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом введения препарата:
Нечасто: флебит в месте введения, боль в месте инъекции, пирексия, озноб.

Информации об острой токсичности цефоперазона натрия и сульбактама натрия у людей недостаточно. Ожидается, что передозировка препарата может вызвать проявления, которые, главным образом является усилением его побочных эффектов, о которых сообщалось при применении препарата. Следует принимать во внимание, что высокие концентрации бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости могут вызывать неврологические реакции, в том числе судороги.

Поскольку цефоперазон и сульбактам выделяются из циркуляции путем гемодиализа, эта процедура может усиливать выведение препарата из организма в случае передозировки у пациентов с нарушением функции почек.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре от 5°C до 25°C в недоступном для детей месте.

Антибиотик для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату организмами.