Иринотекан Медак 40 мг 2 мл №1 концентрат

Адсорбция

В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м ² поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN ‑38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (A4). мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые три недели, объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 157 л/ ² поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана и SN-38 in vitro составило примерно 65% и 95% соответственно.

Биотрасформация

Исследования баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченного изотопом ¹⁴ С, продемонстрировали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22%.

Каждый из 2-х нижеперечисленных путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы:

• гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата через печень и почками (менее 0,5% дозы иринотекана); считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в пищеварительном тракте;
• окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву наружного пиперидинового кольца с образованием производной аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию в плазме крови. Другими составляющими в порядке снижения их объемной частицы являются производная аминопепнатоевой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Вывод

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² в виде 30-минутной инфузии каждые 3 недели, наблюдается двух- или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс иринотекана в плазме крови составлял 15 л/ч/ м ² объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 157 л/м ² . Средний период полувыведения из плазмы крови во время первой фазы трехфазовой модели составлял 12 мин, во время второй фазы – 2,5 часа, во время третьей фазы – 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемией, у которых уровень билирубина превышает ВМН в 1,5–3 раза. У таких пациентов доза иринотекана 200 мг/м ² приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнимой с таковой при дозе 350 мг/м ² у больных раком с нормальными параметрами функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозировки.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Выраженность основных проявлений токсичности, которые наблюдались при применении препарата (например, лейкопения и диарея) связаны с уровнем AUC действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Доклинические данные по безопасности

Было показано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенную активность в условиях in vitro на клетках CHO в тесте на хромосомную аберрацию, а также в условиях in vivo на мышах в тесте на микроядерность.

Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены какого-либо мутагенного потенциала.

У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг/м ² (что меньше половины рекомендуемой дозы человека), через 91 неделю после окончания лечения не было уведомлено об опухолях, связанных с лечением.

Исследования токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана были проведены на мышах, крысах и собаках. Основные токсические эффекты были обнаружены в гематопоэтической и лимфатической системах. У собак сообщали о задержке диареи, связанной с атрофией и фокальным некрозом слизистой кишечника. Наблюдалась также алопеция. Тяжесть этих эффектов была зависимой от дозы и обратима.

Репродукция

Иринотекан оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы человека. У крыс с внешними отклонениями, родившимися от крыс, которым вводили иринотекан, обнаружено снижение рождаемости. Это не было замечено в морфологически нормальных крысенках. У беременных крыс, которым вводили иринотекан, наблюдалось уменьшение веса плаценты, а у потомства – снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения.

Антинеопластические средства. Ингибиторы цитостатической топоизомеразы И.

Код ATX L01CE02.

Противопоказано одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой

Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м ² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем ( Hypericu perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотека, 42%. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые аттенированные вакцины (напр. вакцина против желтой лихорадки)

Риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых аттенированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал фенитоин или апалутамид).

Риск уменьшения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств-индукторов CYP3A снижает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% и более. Кроме индукции ферментов CYP3A4, уменьшение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением из желчи. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судорог, возникающий вследствие снижения всасывания фенитоина цитостатическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицина, эритромицина, телитромицина)

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб)

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом.

Применять с осторожностью

Антагонисты витамина K

Повышенный риск кровоизлияний и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина K, необходима повышенная частота мониторинга международного нормализованного отношения.

Одновременное применение требует внимания

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус)

Чрезмерная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов.

Нейромускульные блокирующие агенты

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, лекарственные средства с антихолинэстеразным действием могут продлевать нейромышечное блокирующее действие суксаметония и нейромышечную блокаду недеполяризующих лекарственных средств.

Другие комбинации

5-фторурацил/фолиниевая кислота

Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительное влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб

Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичного влияния иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-фторурацила)

Побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими подобный профиль побочных эффектов.

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлорида тригидрата 20 мг (в пересчете на иринотекан 17,33 мг);

другие составляющие: кислота молочная, сорбит (E 420), натрия гидроксид, вода для инъекций.

Пациентам следует предупредить о возможном появлении головокружения или расстройств зрения в течение 24 часов после введения иринотекана, поэтому на фоне терапии иринотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при появлении таких симптомов.

Беременность. До сих пор не зарегистрированы данные о применении иринотекана беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных иринотекан продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Поэтому, согласно результатам исследований механизма действия препарата на организм животных, женщинам не следует применять иринотекан во время беременности, кроме случаев необходимости. Преимущества лечения и возможные риски для плода следует взвешивать в каждом отдельном случае.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчин – в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Кормление грудью. Меченый ¹⁴ С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, выделяется ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения препаратом Иринотекан медак кормление грудью следует приостановить.

Воздействие на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных было документально зарегистрировано влияние иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Для лечения распространенного колоректального рака:

• в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, которые не получали предварительную химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
• как монотерапия у пациентов, для которых установленный режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом Иринотекан медак применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы эпидермального фактора роста, у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным. См. раздел «Фармакодинамика»).

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»);
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам лекарственного средства;
• период кормления грудью (см. раздел «Особенности применения и Применение в период беременности или гудение грудью»);
• уровень билирубина в крови, что в 3 раза превышает верхний предел нормы (см. раздел «Особенности применения»);
• тяжелая недостаточность костного мозга;
• общее состояние больного > 2 (по классификации ВОЗ);
• сопутствующее применение зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• живые аттенированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При комбинированном лечении с цетуксимабом или бевацизумабом см. дополнительные противопоказания, приведенные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности

Как и при применении других антинеопластических средств, следует соблюдать меры предосторожности по безопасному обращению с препаратом Иринотекан медак при разведении и применении. При работе с данным лекарственным средством следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

При случайном попадании концентрата или полученного раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или полученный раствор для инфузий попадает на слизистые, то их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор препарата Иринотекан медак для инфузий следует готовить в асептических условиях (см. Срок годности).

Если после разведения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий либо 0,9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует тщательно перемешать, поворачивая флакон вручную.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или использованный материал должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Препарат предназначен для лечения только взрослых. После разведения раствор иринотекана для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2 ^, ее вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут каждые 3 недели (см. разделы «Особенности применения» и «Особые меры безопасности»).

Комбинированное лечение (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) оценивали по нижеуказанной схеме дозировки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Иринотекан/5-ФУ/ФК 1 раз в 2 недели.

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м ² 1 раз в 2 недели как внутривенная инфузия в течение 30–90 минут, после чего вводят фолиниевую кислоту и 5-фторурацил.

Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в описании данного лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с использованием схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозах и способах введения бевацизумаба можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Подбор дозы.

Иринотекан следует вводить после полного исчезновения всех побочных эффектов согласно шкале оценки NCI-CTC (общих критериев токсичности Национального Института Рака США) по степени тяжести 0 или 1, и в том случае, когда связанная с лечением диарея полностью исчезает.

В начале следующей инфузии дозы иринотекана и 5-ФУ, если он применяется, следует уменьшить в соответствии с наивысшим уровнем токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. Лечение следует отложить на 1–2 нед до исчезновения побочных эффектов, связанных с применением препарата.

При появлении нижеперечисленных побочных эффектов дозу иринотекана и/или 5-ФУ, если он применяется, необходимо снизить на 15 – 20 %:

• гематологические симптомы токсичности (нейтропения 4-го уровня токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения 3-4-го уровней токсичности и лихорадка 2-4-го уровней токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (4-й уровень токсичности));
• негематологические симптомы токсичности (3-4 уровня).

Следует соблюдать рекомендации по корректировке дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом с иринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки согласно инструкции по медицинскому применению капецитабина. См. раздел также рекомендации по изменению дозы комбинации препаратов, приведенные в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Продолжительность лечения.

Лечение иринотеканом медак необходимо продолжать, пока существует объективное прогрессирование заболевания или недопустимые симптомы токсичности.

Специальные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иринотекан медак необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% уменьшается клиренс иринотекана (см. раздел Фармакокинетика), поэтому увеличивается риск гематотоксичности. Поэтому этой группе пациентов необходимо еженедельно проводить полный анализ крови.

• Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в ≤ 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м ² .
• Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в 1,5–3 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м ² .
• Пациентам с уровнем билирубина, превышающим ВМН в > 3 раза, не следует применять иринотекан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинированное лечение

Данные пациентов с печеночной недостаточностью, получавших иринотекан в ходе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в данной группе пациентов не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. С осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за естественного снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в более пристальном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Способ ввода

Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Нет опубликованных данных по безопасности и эффективности применения иринотекана у детей.

Особенности применения

Применять Иринотекан медак следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять исключительно под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций в нижеперечисленных случаях, Иринотекан медак необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

• для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равным 2;
• в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении гидрохлорида иринотекана как средства монотерапии схема дозировки его составляет один раз в 3 недели. Однако схему дозировки один раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства») можно применять пациентам, нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющим риск возникновения тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 ч после применения препарата Иринотекан медак и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развитие первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения препарата Иринотекан медак. Пациенты должны не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию участка живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья и 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан медак. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи врача отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан медак.

Рекомендуемое на сегодняшний день противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стула. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

Если диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм ³ ), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов, если:

• диарея сопровождается лихорадкой;
• диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);
• диарея сохраняется в течение 48 ч после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. способ применения и дозы).

Воздействие на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени согласно Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

Еженедельно рекомендуется проводить общий анализ крови в процессе лечения иринотеканом. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела 38°C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм ³ ) нужно безотлагательно начать внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Пациентам с гематологическими проявлениями в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется уменьшение дозы при последующем введении этого лекарственного средства (см. «Способ применения и дозы»).

Существует повышенный риск возникновения инфекций и развития гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. Таким пациентам следует проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени

Следует проводить печеночные пробы в течение лечения и перед началом каждого курса.

Еженедельно следует проводить полный анализ крови пациентам с уровнем билирубина, который в 1,5–3 раза превышает верхний предел нормы (ВМН), в связи с уменьшением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышением риска развития гематотоксичности. Для пациентов с уровнем билирубина, в 3 раза превышающими ВМН, см. См. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед началом курса терапии иринотеканом рекомендуется профилактическое лечение противорвотными лекарственными средствами. Пациентов с отсроченной диареей, сопровождающейся рвотой, следует срочно госпитализировать для проведения комплексного лечения.

Острый холинергический синдром

При появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с другими симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Поб »).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистероразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при использовании более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с бронхиальной астмой. Пациентам с острым холинергическим синдромом в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется профилактическое введение атропина сульфата с последующим введением иринотекана.

Со стороны дыхательной системы

Интерстициальная болезнь легких, проявляющаяся как легочные инфильтраты, не является распространенным явлением при лечении иринотеканом. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. Факторы риска, возможно связанные с развитием интерстициальной болезни легких, включают применение пневмотоксических лекарственных средств, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с факторами риска появления симптомов расстройств дыхательной системы до начала и в ходе лечения иринотеканом.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, следует избегать экстравазации и наблюдать за участком инфузии, чтобы своевременно заметить признаки воспаления. При появлении экстравазации рекомендуется промыть участок инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с большей частотой снижения биологических функций организма, в частности снижения печеночной функции, следует соблюдать осторожность при подборе дозы иринотекана пациентам пожилого возраста (см. «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять иринотекан, пока не будет устранена непроходимость кишечника (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Дополнительные исследования в данной группе пациентов не проводились.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, получавшим в прошлом экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может потребовать корректировки дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Со стороны сердца

После лечения иринотеканом наблюдались случаи ишемических поражений миокарда, главным образом при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых расстройств, факторов риска появления заболеваний сердца или после цитотоксической химиотерапии (см. «Побочные реакции»).

Следовательно, следует тщательно контролировать состояние пациентов с известными факторами риска, а также минимизировать все переменные факторы риска (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов

У пациентов с множественными факторами риска дополнительно к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другие факторы

Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана и его следует избегать (см. раздел

Наблюдались частные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения вследствие обезвоживания организма, связанного с диареей и/или рвотой или в случае сепсиса.

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с потенциалом генотоксичности следует проконсультировать пациенток репродуктивного возраста о необходимости применения высокоэффективных средств контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана.

В связи с потенциалом генотоксичности следует проконсультировать пациентов мужского пола, имеющих партнеров репродуктивного возраста, о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана. См. раздел См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Период кормления грудью

В связи с потенциалом развития побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прервать на период применения препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Это лекарственное средство содержит сорбит (см. раздел «Состав»), являющийся источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (HFI) нельзя применять это лекарственное средство без крайней необходимости. У младенцев и маленьких детей младше 2 лет может еще не быть диагностирован HFI. Лекарственные средства, содержащие фруктозу и вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни эффекты у людей с HFI, поэтому их не следует вводить этой группе пациентов, если нет большой клинической необходимости или есть альтернатива.

Перед применением этого лекарственного средства для каждого пациента следует собрать анамнез по поводу симптомов HFI.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Клинические исследования

Данные по побочным реакциям были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение подобных побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. «Особенности применения»).

Монотерапия

О последующих побочных реакциях, возможно или наверняка, связанных с введением иринотекана, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м ² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <1/10), редко (от 1/1000 до <1/100), редко (от 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (<1/10000).

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м ² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боли в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался у менее 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм ³ ) наблюдалось у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 7,6% с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм ³ .

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Инфекции случались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия отмечалась примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9% с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне ≤ 50 000 клеток /мм ³ .

У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром , транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели , небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Были получены сообщения о передозировке, что может привести к летальному исходу, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Иринотекан медак не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживайте.

Разведенное лекарственное средство (раствор для инфузий)

После разведения 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность при применении в течение 6 часов в условиях хранения при комнатной температуре (приблизительно 25 °С) и неярком освещении или 48 часов при хранении в холодильнике (приблизительно при 2 -8 °С).

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель, обычно раствор должен храниться не дольше 6 часов при комнатной температуре или 24 часа при 2-8 °C, если разведение не выполняют в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Несовместимость

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Иринотекан Медак - противоопухолевый препарат. Назначают указанное средство в терапии колоректального рака.