Иринотекан-Виста концентрат, 20 мг/мл, 5мл/100мг

По 5 мл (100 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Иринотекан - антинеопластическое средство, полусинтетическое производное камптотецина - алкалоида камптотекы острой (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.

Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом «топоизомеразы I - ДНК» и предупреждают репликацию этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем карбоксилэстеразы опосредованного карбонатного связывания между камптотецина и дипиперидиновим боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз мощнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что мощность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако показатели площади под кривой соотношения концентрация / час (АUС) в плазме для SN-38 составляют 2-8% от таковых для иринотекана. И иринотекан и SN-38 существуют в активной лактонном и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимая равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

Под действием карбоксилированный эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, более активной по очищенной топоизомеразы I и более цитотоксической сравнению с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирует Репликационный вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим для S-фазы клеточного цикла.

Было, что иринотекан и SN-38 in vitro не распознаваемые в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома проток поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16 / С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности препарата Иринотекан-Виста наиболее значимой фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального карциномы.

• В комбинированной терапии с Фолиевая кислотой и 5-фторурацилом.

Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата "1 раз в 2 недели" (см. Раздел «Способ применения и дозы») или "1 раз в неделю". При режиме лечения "1 раз в 2 недели" на 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг / м² (1 раз в каждые 2 недели) проводят инфузии фолиниевой кислоты (200 мг / м² внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг / м² внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг / м² в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день фолиниевую кислоту и 5-фторурацил вводить в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения "1 раз в неделю" в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг / м² проводить инфузии фолиниевой кислоты (500 мг / м² внутривенно в течение 2 часов) и 5-фторурацила (2300 мг / м² в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали в 198 пациентов.

НЗ: не значим.

*: Согласно анализу, проведенному в группе требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44,4% у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6% у пациентов, получавших только 5-ФУ / ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов меньше 500 клеток / мм ³) составляла 5,8% у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ / ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекан была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ / ФК (р = 0,046).

Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом был стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровье / качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

• В комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотекан / 5-ФУ / ФК как лечение первой линии метастатического карциномы толстой или прямой кишки было проведено в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан / 5-ФУ / ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая пользу, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположением первичной опухоли, количеством пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице ниже.

а - 5 мг / кг каждые 2 недели;

б - по сравнению с контрольной группой.

• В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавлением инфузий 5-фторурацила / фолиниевой кислоты (5-ФУ / ФК) ( 599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовались диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал.

• В комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг / м² (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом как терапии терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n = 410) или комбинированной терапии (n = 410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг / м² 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг / м² в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг / м² 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг / м² в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг / м² 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг / м² в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг / м² 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг / м² в день 1). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1-6,2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапии и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0-8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг / м² (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг / м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг / м² в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); в общем 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг / м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг / м² в виде 2 часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).

• Монотерапия как терапия второй линии метастатического колоректального карциномы.

Были проведены клинические исследования II / III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, в которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали в 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтверждено прогрессирования заболевания при применении 5-ФУ.

НЗ: не применимо.

*: Статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев составил 30%, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана к прогрессированию составляла 18 недель.

Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг / м² в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана к прогрессированию составляла 17 недель, а медиана выживаемости составила 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся в 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг / м², был подобен показателей, полученных в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 11 дней.

• В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в 2-х клинических исследованиях. В общем комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, експресував рецепторы к эпидермального фактора роста, а именно - пациенты, для которых цитотоксическое терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальное состояния здоровья по Карновский составил 60 баллов, но у большинства пациентов - ≥ 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал.

1 - частота контроля болезни (пациенты с полной ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев).

2 - частота объективного ответа (пациенты с полной или частичной ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемость без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было отмечено влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р = 0,48).

После инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциальный, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 часов. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобные таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозе от 100 до 750 мг / м² в виде 30-минутной инфузии, было продемонстрировано, что профиль вывода иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс иринотекана из плазмы составлял 15 л / ч / м², а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) равен 157 л / м². Период полувыведения в первой фазе трехфазной модели равен 12 минут, во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения равен 14,2 часам. Вывод SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13,8 часам. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг / м² средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7,7 мкг / мл для иринотекана и 56 г / мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг • ч / мл и 451 нг • ч / мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметров, полученных в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 растет пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

В диапазоне доз 50-350 мг / м² площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 час после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30-68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (примерно 95%). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразы и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1 / 50-1 / 100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека полностью не изучен. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11-20%, SN-38 - менее 1%, SN-38-глюкуронида - 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг / м²) до 50% (300 мг / м²).

Исследование баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченого изотопом 14С, показали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22% - с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12% дозы:

• гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуроновых конъюгату с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;
• окисление с помощью цитохрома P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевои кислоты и производного первичного амина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Лица пожилого возраста. Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекана у лиц в возрасте до 65 лет составил 5,5 часа, а у лиц старше 65 лет - 6 часов. AUC0-24 для SN-38 у пациентов старше 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Эта разница не была статистически достоверной.

Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов разных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функции печени, при этом концентрации SN-38 растут. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определенного путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза, клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введения 200 мг / м² иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг / м² иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не исследовалась.

Антинеопластические средства. Иринотекан. Код АТХ L01X X19

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Иринотекан-Виста (см. Раздел «Противопоказания»).

• Вакцины против желтой лихорадки из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.
• Живые атенуйованные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Одновременное применение живых атенуйованих вакцин противопоказано при лечении иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин (вакцина полиомиелита), но ответ на такие вакцины может быть снижена.
• Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, принимающих иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг / м² вводили в сочетании со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Иринотекан-Виста.

Одновременное применение иринотекана и индукторов / ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана, поэтому следует его избегать (см. Раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и / или UGT1A1 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4.

Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида, и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалась в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.

Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндукуючимы ферментами, по крайней мере в течение 1 недели до начала применения иринотекана.

Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяющих комбинированную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Фенитоин - из-за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического преобразования под влиянием фенитоина.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итроконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин)

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1 может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих 2 препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб)

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Иринотекан-Виста следует с осторожностью

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у ​​пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (Международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечной взаимодействия: нельзя исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан имеет антихолинэстеразной активность, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, также возможно антагонистическое взаимодействие по нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризувальнимы миорелаксантами.

Другие комбинации

Такие побочные эффекты иринотекана как и миелосупрессия и диарея могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиэметическими средствами повышает вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как антиэметическими средства.

Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Иринотекан может привести к развитию вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженном рвоте или диарее.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют.

Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает любого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

5-фторурацил / фолиновая кислота. Одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная разбавленная, вода для инъекций

Пациентов следует предупреждать о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружение и зрительных расстройств, развивающихся в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении.

Период беременности

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иринотекан-Виста в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения Иринотекан-Виста кормления грудью следует приостановить (см. Раздел «Противопоказания»)

Иринотекан не применять для лечения детей.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) пациентам, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;
• монотерапия для пациентов, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, что сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатической карциномы толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применять как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника (см. Раздел «Особенности применения»);

• повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлорида или другим компонентам препарата;

• период кормления грудью;

• гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы);

• выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

• общее состояние пациента> 2 (по классификации ВОЗ);

• тяжелая нейтропения (менее 1,5 × 109 / л);

• совместное применение с препаратами зверобоя продырявленного;

• живые атенуйованих вакцины.

В случае комбинированного лечения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином - дополнительные противопоказания к применению, приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности

При приготовлении и введении иринотекана следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его следует немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Предназначено для лечения взрослых пациентов.

Раствор иринотекана для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции раствор препарата Иринотекан-Виста следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе до или после растворения имеется заметный преципитат, препарат нельзя применять, его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, набрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Иринотекан-Виста из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую либо 0,9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, которые предварительно лечились): рекомендованная доза препарата составляет 350 мг/м² поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии схема дозировки - 1 раз в 3 недели. Однако можно применять схему дозирования - 1 раз в неделю - пациентам, имеющим риск возникновения тяжелой нейтропении и нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении.

Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечились)

Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели: рекомендованная доза иринотекана составляет 180 мг/м², введенных путем внутривенной инфузии за период продолжительностью 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или 5-ф.

Дозы и способ применения цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Обычно иринотекан следует применять в тех же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан не следует вводить раньше чем через 1 ч после завершения инфузии цетуксимаба.

Дозы и способ применения бевацизумаба, капецитабина при одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Коррекция дозы

Иринотекан следует вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы гидрохлорида иринотекана и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от наивысшего уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. При необходимости лечение следует отложить на 1-2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо снизить на 15-20% при появлении таких побочных эффектов:

• гематологические симптомы токсичности (нейтропения IV уровня токсичности, сопровождающаяся лихорадкой нейтропения (нейтропения III-IV уровня токсичности и лихорадка II-IV уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (IV уровень токсичности);
• не гематологические симптомы токсичности (III-IV уровень)

Пациентам от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения: лечение иринотеканом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени

Как монотерапия: при уровне общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВМН) у пациентов с общим состоянием ≤ 2 (по классификации ВОЗ) необходимо определить начальную дозу гидрохлорида иринотекана. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренса иринотекана уменьшается, поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в данной популяции нужно еженедельно контролировать гематологические характеристики крови.

• Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекана составляет 350 мг/м².
• Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекана составляет 200 мг/м².
• Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхнего предела нормы иринотекан не следует применять.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, лечившихся иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводилось. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в пристальном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

При применении гидрохлорида иринотекана в качестве средства монотерапии схема дозирования его составляет 1 раз в 3 недели. Однако схему дозировки - 1 раз в неделю - можно применять пациентам, нуждающимся в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющим риск возникновения тяжелой нейтропении.

Особенности применения

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует проводить только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекану гидрохлорид следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза будет превосходить возможный риск:

• лечение пациентов с наличием фактора риска, в том числе с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ);
• в единичных случаях, когда пациенты не соблюдают рекомендации по предотвращению побочных эффектов (в частности, при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроле.

Отсроченная диарея

Пациентам следует сообщить о риске отсроченной диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения иринотекана и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно уведомить врача о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию на участок брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние > 2 по классификации ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей жизни, особенно в случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости. Схема лечения не подлежит модификациям. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан-Вист.

При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 г/л), кроме антидиарейных препаратов с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации); диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в последующих циклах лечения рекомендуется снизить дозу иринотекана. Рекомендованная доза препарата - 125 мг/м², которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.

Со стороны системы крови

В клинических исследованиях частота нейтропении 3-4 степени согласно Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении 3-4 степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

В течение лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 С и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны крови, при следующем введении иринотекана рекомендуется уменьшить его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Печеночная недостаточность

Исследование функции печени следует проводить перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, что в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и, следовательно, повышения риска гематотоксичности в этой группа пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормы более чем в 3 раза - см. См. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении иринотекана часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой в сочетании с отсроченной диареей следует срочно госпитализировать для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

В случае отсутствия клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0, 25 мг атропина сульфата подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует быть осторожными в отношении пациентов, больных бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять сульфат атропина с последующим введением иринотекана.

Со стороны дыхательной системы

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии указанных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль симптомов со стороны дыхательной системы до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние инфузии относительно признаков воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы иринотекана для этой группы пациентов (см. «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Не следует назначать иринотекан пациентам до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Расстройства в работе сердца

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. «Побочные реакции»).

Следовательно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергающихся регулированию (например курение, гипертония и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов

У пациентов с множественными факторами риска в дополнение к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Воздействие иммунодепрессантов повышенная склонность к инфекциям

Введение пациентам с ослабленным влиянием препаратов химиотерапии (в том числе иринотекана), иммунитетом живых или живых аттенуированных вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослаблен.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Другие

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались частные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3 месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана. »).

Клинические исследования

Данные по побочных реакций были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается появление подобных побочных реакций.

Самыми распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующим побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составил 8 дней.

Очень часто наблюдался преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, которые возникали в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О следующих побочных реакциях, которые, возможно или наверняка, были связаны с введением иринотекана, сообщали в 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг / м² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (³ 1 / 10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг / м² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (оборотная).

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 14%. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составил 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение приблизительно в 10% пациентов, получавших противорвотное препараты.

Запор наблюдался в менее 10% пациентов

Нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток / мм³) наблюдался в 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 18% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм 3, включая 7,6% с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм³.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций случались примерно в 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии) в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщалось примерно в 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина <8 г / дл и 0,9% с уровнем гемоглобина <6,5 г / л).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм) наблюдалось в 7,4% пациентов (1,8% всех циклов терапии), среди которых в 0,9% пациентов (0,2% циклов терапии) количество тромбоцитов была на уровне £ 50000 клеток / мм³.

Во многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром

Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение менее чем у 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось в 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочные реакции, которые ожидаются при применении цетуксимаба (например угревую сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакций комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз / эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия, ишемия / инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по применению этих лекарственных средств.

Артериальная гипертензия 3 степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении ¾-й степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только Болюсное иринотекан / 5-ФУ / ФА без добавления бевацизумаба.

Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связанные с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, что, возможно или наверняка, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали в 145 пациентов, которые получали иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг / м² в комбинированной терапии с 5-ФУ / ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии с иринотекана (по схеме 180 мг / м² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (оборотная).

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась в 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с низкой частотой (в 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и / или лоперамида наблюдался в 3,4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток / мм³) был в 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 67,3% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм³, включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии) в первом случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась в 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина <8 г / дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм) наблюдалась в 32,6% пациентов и 21,8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток / мм) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром

Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался в 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы

Транзиторное повышение (1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связана с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях иринотекана сообщали о следующих дополнительные побочные реакции, связанные с использованием препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обмороки, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боли в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания ) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).

Послерегистрационного наблюдения

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция * вирусная инфекция **.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: нарушения речи, преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезии, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность ***.

Со стороны сосудов: гипотензия ***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, которые проявляются в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются редко (сообщали о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. Раздел «Особенности применения»)); икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеусом без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечный кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобиларни расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связана с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и / или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности ***, почечная недостаточность ***.

* Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочной аспергиллез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, ЦМВ колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживания вследствие диареи и / или рвота, или сепсиса.

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, что вдвое превышает рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратации вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терпаия симптоматическая.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Препарат для лечения пациентов с распространенным колоректальным раком