Клексан 40 мг 0.4 мл №10 раствор

№ 10 (2 × 5): по 0,2 мл или 0,4 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы, по 2 шприц-дозы в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Эноксапарин - это низкомолекулярный гепарин (НМГ) с средней молекулярной массой примерно 4500 Дальтон, в котором антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлена в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Xa активность (примерно 100 МЕ / мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (примерно 28 МЕ / мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбина III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей.

Кроме анти-Xa / IIa активности, было обнаружено дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирования эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия.

При применении с целью профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5-2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств.

В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые изначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п / к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара или эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п / к или плацебо (n = 89) в течение 3 недель. 

Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с такой в ​​группе плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения крупных кровотечений не наблюдалось.

Данные по эффективности представлены в таблице 1.

* Значения p по сравнению с плацебо составляет 0,008.

# Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537.

В другом двойном слепом исследовании 262 пациентов без каких-либо венозной тромбоэмболии, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые изначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) п / к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара или эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п / к или плацебо (n = 131) в течение 3 недель. 

Подобно результатов первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрия - 21 [16%] по сравнению с плацебо - 45 [34,4% ]; p = 0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрия - 8 [6,1%] по сравнению с плацебо - 28 [21,4%]; p = <0,001). Не наблюдалось никаких различий по частоте развития крупных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо.

Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний.

В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались за безопасностью и эффективностью 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕ (40 мг) п / к) ежедневно в течение 6-10 дней, после чего были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия, или плацебо в течение еще 21 суток. 

В промежутке между 25-м и 31-м днями или ранее, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двухсторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. 

Частота ВТЭ в конце вдвойне слепой фазы составила 12,0% (n = 20) в группе плацебо и 4,8% (n = 8) в группе эноксапарина натрия p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Не было обнаружено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и периода последующего наблюдения.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, ожидаемо вызывают ограничение подвижности.

В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п / к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ в терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью (что определяется дистанцией <10 метров в пределах ≤ 3 дней) в связи с острым заболеванием. 

В этом исследовании принимали участие пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, или острой инфекцией, или острым ревматическим заболеванием при условии наличия хотя бы одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесена ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В целом в исследование были включены 1102 пациентов, а исследуемое лечение получали 1073 пациентов. Лечение продолжалось в течение 6-14 дней (медиана продолжительности составляла 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п / к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. 

Данные по эффективности представлены в таблице 2.

ВТЭ - венозные тромбоэмболические события, включали случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, которая была расценена как обусловлена ​​тромбоэмболических явлением.

* Значения p по сравнению с плацебо составляет 0,0002.

Спустя примерно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6% и 1,1% в группе плацебо, 11,7% и 0,3% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6% и 1,7% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения или эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ / кг (1,5 мг / кг) один раз в сутки п / к; или эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ / кг (1 мг / кг) каждые 12:00 п / к; или гепарином в виде в / в болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионных введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании были рандомизированы 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. 

Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем ПВ с целью достижения значения МНО от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней . 

Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином предназначались не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентными стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивов венозной тромбоэмболии (ТГВ и / или ТЭЛА).

Данные по эффективности представлены в таблице 3.

ВТЭ - венозная тромбоэмболия (ТГВ и / или ТЭЛА).

* 95% доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частотой ВТЭ составляли:

• для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином - от -3,0 до 3,5.

• для эноксапарина натрия каждые 12:00 по сравнению с гепарином - от -4,2 до 1,7.

Частота больших кровотечений составляла соответственно 1,7% в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ / кг (1,5 мг / кг) один раз в сутки, 1,3% в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ / кг (1 мг / кг) дважды в сутки и 2,1% в группе применения гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациентов, включенных во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизированное для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100-325 мг один раз в сутки) или эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ / кг ( 1 мг / кг) каждые 12:00, или нефракционированного гепарина (НФГ) в / в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. 

Пациенты осуществляли наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6% (относительное снижение риска составило 16,2%) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты содержалось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8%; относительное снижение риска составило 15%).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития крупных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п / к инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с STEMI, пригодные для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия в виде единого в / в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ / кг (1 мг / кг ) п / к и последующим применением в дозе 100 МЕ / кг (1 мг / кг) п / к каждые 12 часов, или НФГ в течение 48 часов с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. 

Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение по крайней мере 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П / к инъекции эноксапарина натрия применялись к выписке пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что было раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с осуществлением антитромботической поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, которые получали эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п / к введения препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, с использованием в / в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ / кг (0,3 мг / кг), если последнее п / к введения препарата проводили более чем за 8:00 до раздувания баллона.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9% в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12 0% в группе применения НФГ] с относительным снижением риска на 17% (p <0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидны для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось относительное снижение риска повторного инфаркта миокарда на 35% по сравнению с лечением НФГ (p <0,001).

Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был подобным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезом сахарного диабета, анамнезом ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу предназначенного фибринолитического препарата и время до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (относительное снижение риска на 23%) или каким применяли медикаментозное лечение (относительное снижение риска на 15%, p = 0,27 для взаимодействия ).

Частота событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p <0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1%) по сравнению с группой применения НФГ (12,2%), что соответствует относительному снижению риска на 17% в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота возникновения крупных кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p <0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1%) по сравнению с группой применения гепарина (1,4%). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5%) по сравнению с группой применения гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0,8% на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7% на фоне приема гепарина).

Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, который наблюдался в течение первых 30 дней, содержался в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.

Нарушение функции печени. 

По опубликованным данным, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) у пациентов с циррозом печени (классы B-C по классификации Чайлда - Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, щоопубликовани исследования, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность при пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. Раздел «Особенности применения») и пока не выполнялось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлд - Пью).

Общие характеристики.

Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия исследовались преимущественно учитывая динамику анти-Xa активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п / к введения и после однократного в / в введения. Количественное определение фармакокинетического анти-Xa и анти-IIa активности выполнялось с помощью валидизированных амидолитичних методов.

Абсорбция.Биодоступность эноксапарина натрия после п / к инъекции по результатам оценки анти-Xa активности приближается к 100%.

Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение 3-5 часов после п / к инъекции и достигает примерно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 анти-Xa активности на 1 мл после однократного п / к введения препарата в дозе 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ / кг и 150 МЕ / кг (20 мг, 40 мг, 1 мг / кг и 1,5 мг / кг) соответственно.

После введения 3000 МЕ (30 мг) в / в болюсно с последующим немедленным введением 100 МЕ / кг (1 мг / кг) п / к каждые 12:00 начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ / мл ( n = 16) и средняя экспозиция отвечала при этом 88% равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.

После многократного п / к введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ / кг (1,5 мг / кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было примерно на 15% выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п / к введения препарата по схеме 100 МЕ / кг (1 мг / кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была примерно на 65% выше по сравнению с однократным введением дозы , а средние максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности составляли примерно 1,2 и 0,52 МЕ / мл соответственно.

Объем инъекции и концентрация дозы в пределах диапазона 100-200 мг / мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного п / к введения препарата кумуляции не наблюдается.

Анти-IIa, активность в плазме крови после п / к введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средний максимальный уровень анти-IIa, активности наблюдается примерно через 3-4 часа после п / к инъекции, достигая 0,13 МЕ / мл и 0,19 МЕ / мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ / кг (1 мг / кг) дважды в сутки и 150 МЕ / кг (1,5 мг / кг) один раз в сутки соответственно.

Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови.

Метаболизм. Эноксапарин натрия метаболизируется в печени путем десульфатування и / или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно ниже биологической активностью.

Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний клиренс анти-Ха активности из плазмы крови составляет 0,74 л / ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ / кг (1,5 мг / кг).

Выведение имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от около 5 часов после однократного п / к введения в около 7:00 после многократного введения.

Почечный клиренс активных фрагментов охватывает примерно 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов - 40% дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. 

По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.

Однако ввиду того, что функция почек снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. 

В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (которая оценивалась по классификации Чайлд-П " ю). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня ATIII, которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. 

Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Ха активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация / час), в равновесном состоянии предельной степени возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30 -50 мл / мин) после многократного п / к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. 

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65% после многократного п / к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобна таковой в контрольной группе после однократного в / в введения препарата в дозе 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ / кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг / кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного п / к введения препарата в дозе 150 МЕ / кг (1,5 мг / кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был предельной степени выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30-48 кг / м2) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п / к применении наблюдался низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.

При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было обнаружено, что после однократного п / к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52% выше у женщин с низкой массой тела (<45 кг) и на 27% выше у мужчин с низкой массой тела (<57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакой фармакокинетического взаимодействия между ними.

Доклинические данные по безопасности. Кроме антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг / кг / сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п / к введения в крыс и собак и в дозе 10 мг / кг / сут в 26 недельного исследованиях токсичности препарата после п / к и в / в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенных активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов п / к введением эноксапарина в дозе до 30 мг / кг / сут, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п / к введении в дозах до 20 мг / кг / сут.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТХ В01А В05.

Не рекомендуется одновременное применение с ниже указанными препаратами.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. Раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К таким препаратам относятся:

• салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак;
• другие тромболитиков (например альтеплазой, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, с которыми одновременное применение необходимо осуществлять с осторожностью.

Следующие лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью.

Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:

• ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяется в антиагрегантного дозе (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb / IIIa, что показаны при остром коронарном синдроме, из-за риска возникновения кровотечения
• декстран 40;
• глюкокортикоиды для системного применения.
• лекарственные средства, которые увеличивают уровни калия.

Лекарственные средства, которые увеличивают уровень калия в сыворотке крови, можно назначать одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл эноксапарина натрия * 10000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарина натрия * 100 мг;

1 шприц-доза содержит 2000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарина натрия * 20 мг, или 4000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарина натрия * 40 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

* Эноксапарин натрия - это биологическое вещество, которое получают путем щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, который происходит из слизистой оболочки кишечника свиней.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначителен.

Беременность.

У людей отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во время второго и третьего триместров беременности. Информация в отношении первого триместра пока отсутствует.

Во время исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата выявлено не было (см. Раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные, полученные для экспериментальных животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой потребности в таком лечении.

За беременными женщинами, которые получают эноксапарин натрия, необходимо осуществлять тщательное наблюдение о возникновении признаков кровотечения или чрезмерной антикоагулянтного действия, а также необходимо оговорить таких пациенток о риске геморрагических явлений.

В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у не беременных женщин, кроме риска, который наблюдается у беременных с искусственными клапанами сердца (см. Раздел «Особенности применения» ).

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед выполнением отменить лечения эноксапарином натрия (см. Раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновения эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким.

Всасывания эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время кормления грудью.

Фертильность.

Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность пока отсутствуют. Исследования на животных не показали никакого влияния препарата на фертильность.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам пока не установлены.

Препарат показан для применения взрослым для:

• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургических оперативным вмешательством, в том числе оперативным вмешательством по поводу онкологических заболеваний.
• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и пониженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии.
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства.
• Профилактика образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
• При остром коронарном синдроме
• Для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в сочетании с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты
• Для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или дальнейшее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Эноксапарин натрия противопоказан к применению пациентам с такими состояниями:

• повышенная чувствительность к эноксапарина натрия, гепарина или его производных, в том числе других низкомолекулярных гепаринов, или к любой из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»).
• наличие в анамнезе иммуноопосредованных гепарин тромбоцитопении (ГИТ) в пределах последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. Также раздел «Особенности применения»).
• активная клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, присутствие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальной или интрацеребральных сосудов.
• спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарна анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в пределах предыдущих 24 часов (см. Раздел «Особенности применения»).

Дозировки.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском.

Индивидуальный тромбоэмболических осложнений риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированного модели (шкалы) стратификации рисков.

Пациентам с умеренным риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путем подкожной (п / к) инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (по 2 часа до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском.

У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7-10 дней, независимо от состояния восстановления (например подвижности). Профилактику нужно продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно снижена подвижность.

Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить с 12 часов до оперативного вмешательства путем подкожной (п / к) инъекции. 

Если есть необходимость в начале профилактического применения эноксапарина натрия с более чем 12 часов к оперативному вмешательству (например, пациент высокого риска, который ожидает отсрочено ортопедическое хирургическое вмешательство), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и восстановить профилактическое применение через 12 часов после оперативного вмешательства.

Для пациентов, которые подлежат большом ортопедическом хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика - до 5 недель.

Для пациентов с высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика - до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов.

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путем п / к инъекции.

Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо осуществлять в течение периода продолжительностью не менее 6-14 дней, независимо от состояния восстановления (например подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней пока не определена.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). 

Эноксапарин натрия необходимо вводить п / к в виде инъекции 150 МЕ / кг (1,5 мг / кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ / кг (1 мг / кг) дважды в сутки.

Схему дозирования выбирает врач, учитывая результаты индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических событий и риска геморрагических событий. Схему дозирования по 150 МЕ / кг (1,5 мг / кг) один раз в сутки следует использовать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. 

Схему дозирования по 100 МЕ / кг (1 мг / кг) дважды в сутки следует назначать всем другим пациентам, как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Эноксапарин натрия применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты и наоборот» в конце этого раздела).

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа.

 Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ / кг (1 мг / кг). Пациентам с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МЕ / кг (0,5 мг / кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ / кг (0,75 мг / кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4:00. Однако при возникновении фибриновых колец, например, когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ / кг (от 0,5 до 1 мг / кг).

Данных по применению эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа нет.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ / кг (1 мг / кг), которую вводят каждые 12 часов путем п / к инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапии. Лечение следует применять в течение минимум 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.

Для всех пациентов, которые не имеют осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты внутрь в начальной нагрузочной дозе 150-300 мг (пациенты, которые еще не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75 325 мг / сут длительно независимо от стратегии лечения.

Для лечения острого STEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия - однократное внутривенное (в / в) введение болюсно 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ / кг (1 мг / кг) п / к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ / кг (1 мг / кг) п / к каждые 12 часов (максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п / к). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарные терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75-325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. 

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдет раньше. При применении с тромболитической терапией (фибринспецифических или нефибринспецифичною) эноксапарин натрия следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и до 30 минут после начала фибринолитической терапии.

Особенности дозирования пациентам в возрасте ≥75 лет приводятся ниже ( «Пациенты пожилого возраста»).

Пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п / к менее чем за 8 часов до раздувания баллона дополнительные дозы больше не нужны. Если последнее п / к введения препарата было более чем за 8 часов до раздувания баллона, необходимо ввести в / в болюсно 30 МЕ / кг (0,3 мг / кг) эноксапарина натрия.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам пока не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижения дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. Ниже «Нарушение функции почек» и «Особенности применения»).

Для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) нельзя вводить начальный в / в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МЕ / кг (0,75 мг / кг) п / к каждые 12:00 (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п / к доз с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ / кг (0,75 мг / кг) п / к для остальных доз). Особенности дозирования для пожилых пациентов с нарушением функции почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. Сейчас доступны лишь ограниченные данные по применению препарата пациентам с нарушением функции печени (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»), поэтому по этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжелое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендуется к применению у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина <15 мл / мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Дозирование для пациентов с тяжелым нарушением функции почек

(Клиренс креатинина 15-30 мл / мин)

Рекомендуемая коррекция дозы не касается применения препарата для гемодиализа.


Нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренного (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) и легкого (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) степени тяжести коррекции дозы не рекомендуется, за состоянием таких пациентов необходимо проводить тщательное клиническое наблюдение.


Способ применения. Препарат КЛЕКСАН® нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путем п / к инъекций.


Для лечения острого STEMI применения препарата следует начинать с однократной в / в болюсной инъекции с последующим немедленным п / к введением.


Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.


Препарат в шприц-дозе готов для немедленного использования.


Техника выполнения п / к инъекции.

Введение препарата желательно осуществлять в положении лежа. Эноксапарин натрия вводится путем глубокой п / к инъекции.


Во избежание потери препарата при использовании шприц-дозы не следует удалять из шприца пузырьки воздуха перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество препарата, показанную для ввода, учитывая массу тела пациента, нужно использовать градуированные шприц-дозы, которые позволяют получить необходимый объем путем удаления избытка перед инъекцией.


Пожалуйста, имейте в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце и тогда необходимо округлить величину объема в ближайшее показателя градуировки.



Введение препарата необходимо выполнять попеременно в левую и правую переднебоковой или заднебоковой стенки живота.


Иглу необходимо ввести в полную длину вертикально в складку кожи, которая мягко содержится между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершено. Не следует растирать место инъекции после введения препарата.


Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.


Если пациент выполняет введения препарата себе самостоятельно, ему следует посоветовать придерживаться инструкции по самостоятельному введения препарата Клексан® в шприц-дозе с защитной системой иглы.


В / в (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показаниям острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)).


Для лечения острого STEMI применения препарата следует начинать с однократной в / в болюсной инъекции с последующим немедленным п / к введением.


Для в / в инъекции можно использовать препарат в другой упаковке: многодозовых флакон или шприц-доза.


Эноксапарин натрия следует вводить через систему для в / в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Во избежание возможного смешения эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами избран в / в доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или глюкозы до введения в / в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт ввода от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9%) или 5% раствором глюкозы.


Начальный болюс 3000 МЕ (30 мг). Для ввода начального болюса 3000 МЕ (30 мг) с помощью шприц-дозы необходимо удалить из шприца избыточный объем так, чтобы в шприце осталось только 3000 МЕ (30 мг). После этого дозу 3000 МЕ (30 мг) можно непосредственно вводить в систему для в / в инфузий.


Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, когда последнее п / к введения препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного в / в болюса 30 МЕ / кг (0,3 мг / кг), если последнее п / к введения препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона.


Чтобы обеспечить точность ввода такого небольшого объема, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ / мл (3 мг / мл).


Отобрать необходимый объем разбавленного раствора шприцем для введения в систему для в / в инфузий.


После выполнения разведения объем для ввода можно рассчитать с помощью следующей формулы: [Объем разбавленного раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] или используя таблицу 5. Рекомендуется выполнять разведения непосредственно перед применением препарата.

Таблиця 5

Объем, который должен быть введен через систему для в / в инфузий после разведения препарата в концентрации 300 МЕ (3 мг) / мл.

 Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты.

Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК) и наоборот. Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК.

Поскольку существует определенный промежуток времени, пока АВК достигнет максимума своего эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, получающим в настоящее время АВК, АВК нужно отменить и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО уменьшится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, получающим в настоящее время эноксапарин натрия, эноксапарин натрия нужно отменить и начать применение ППОА за 0-2 часа (см. Инструкцию по применению конкретного ППОА) до тех пор, когда нужно было вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия.

Пациентам, получающим в настоящее время ППОА, первую дозу эноксапарина натрия нужно вводить тогда, когда нужно было вводить следующую дозу ППОА.

Применение препарата при спинальной / эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. 

Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной / эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется осуществлять тщательное неврологическое наблюдение учитывая риск развития нейроаксиальных гематомы (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью по крайней мере 12:00 между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12:00 до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл / мин следует взвесить целесообразность удвоение времени для выполнения пункции / установки или удаления катетера к крайней мере 24 часов.

Начальное введение эноксапарина натрия 2000 МЕ (20 мг) за 2:00 до оперативного вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальных анестезии.

Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. Также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл / мин следует взвесить целесообразность удвоение времени для выполнения пункции / установки или удаления катетера к крайней мере 48 часов.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (т.е. 75 МЕ / кг (0,75 мг / кг) дважды в сутки или 100 МЕ / кг (1 мг / кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера.

В этих временных точках все еще обнаруживаются анти-Xa уровне препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальных гематомы.

Соответственно, не следует применять эноксапарин натрия в течение по крайней мере 4 часа после спинальной / эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой интервал времени должен основываться на результатах оценки соотношения польза / риск, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения для этой процедуры, учитывая факторы риска, имеющиеся у этого пациента.

Особенности применения

Общие оговорки .

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa и анти-IIa активностями, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействия с тромбоцитами).

В этой связи необходимо уделять особое внимание инструкциям для медицинского применения, специфичным для каждого патентованного лекарственного средства, и соблюдать их.

Наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в анамнезе (> 100 дней).

Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых иммуноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней или имеющих циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут оставаться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых (> 100 дней) имеется иммуноопосредованная ГИТ, без циркулирующих антител. Решение по применению эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов.

Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованного антителами, как правило, развивающегося в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и пациентов с онкологическими заболеваниями.

В этой связи рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержимое тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут возникнуть у них и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике при наличии подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30-50% от первоначального значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Геморрагические явления.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение любой локализации. При кровотечении следует изучить его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, которые и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, обуславливающих повышение вероятности кровотечения, таких как:

• нарушение гемостаза;
• наличие в анамнезе пептической язвы;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавнее развитие диабетической ретинопатии;
• оперативное вмешательство в нервной системе или глазах;
• одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Лабораторный анализ.

Эноксапарин в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может возрастать показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АЧЖ). Поскольку не существует линейной зависимости между ростом АЧТВ и АЧЗ и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, то эти показатели ненадежны и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции.

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в пределах 24 ч после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также "Противопоказания").

Сообщалось о случаях нейроаксиального гематома при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи редки при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в низших дозах. Риск возникновения таких событий выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при выполнении травматических или повторных эпидуральных или спинальных процедур или у пациентов, в анамнезе которых имеются оперативные вмешательства на позвоночнику или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел Фармакокинетика). Установка или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего выполнять, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низкий, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более длительно у пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин (см. Способ применения и дозы).

Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при выполнении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим частый мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные расстройства. нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно уведомлять врача о возникновении любых из указанных выше симптомов. Если подозревается образование спинальной гематомы, нужно немедленно предпринять соответствующие меры по диагностике и лечению, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи/кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации.Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко соблюдать рекомендуемые интервалы между введением доз. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую дозу следует ввести не ранее чем через 6-8 часов после удаления интродьюсера.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебрального кровоизлияния. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, включая основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью уменьшения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и смерти матери и плода. В послерегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболии.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдался рост склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте от 80 лет) возможно повышение риска геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность выполнения биологического мониторинга путем определения анти-Xa активности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин), учитывая существенный рост экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется корректировка дозы как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. Способ применения и дозы). ).

Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) степени тяжести корректировки дозы не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Корректировка дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности ненадежна для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применявшегося в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что может приводить к повышенному риску кровотечений. В этой связи таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболии. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) не изучены в достаточной степени, и пока нет единого мнения относительно целесообразности корректировки дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо тщательное наблюдение относительно возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, уже существующим метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства с известной способностью повышать. уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском гиперкалиемии.

Отслеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. Для улучшения их отслеживания рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Общее описание профиля безопасности препарата. 

Эноксапарин натрия изучался в более чем 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований: 1776 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических оперативных вмешательств или оперативных вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, 1578 случаев применения препарата нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после оперативных вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕ (40 мг) п / к один раз в сутки. Для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациенты получали эноксапарин натрия или в дозе 100 МЕ / кг (1 мг / кг) п / к каждые 12:00, или в дозе 150 МЕ / кг (1,5 мг / кг ) п / к один раз в сутки. 

В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕ / кг (1 мг / кг) п / к каждые 12:00, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МЕ (30 мг) в / в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ / кг (1 мг / кг) п / к каждые 12:00.

В клинических исследованиях нежелательными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были геморрагические явления, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. Раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).

Табличный перечень побочных реакций. 

Другие побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщалось в период послерегистрационного применения препарата (* указывает на побочные реакции в период послерегистрационного применения препарата), подробно описаны ниже.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории «Система-орган-класс» побочные реакции представлены в порядке убывания степени их серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто:геморрагические явления, геморрагическая анемия *, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия *.

Редко: случаи иммуноаллергическая тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз был затруднен инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические / анафилактоидные реакции, в том числе шок *.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль *.

Со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома * (или нейроаксиальных гематома). Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы).

Нечасто:гепатоцеллюлярной поражения печени *.

Редко:холестатическоепоражения печени *.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто:крапивница, зуд, эритема.

Нечасто:буллезный дерматит.

Редко:алопеция *, кожный васкулит *, некроз кожи *, который возникает, как правило, в месте инъекции (эти явления обычно предшествует пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции * (воспалительные узелки, которые представляли собой некистозни «карманы» эноксапарина). Они рассасываются через несколько дней и не требуют отмены препарата.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Редко:остеопороз * после длительной терапии (в течение более чем 3 месяцев).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата.

Часто:гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко:гиперкалиемия * (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций.

Геморрагические явления. Наблюдались серьезные геморрагические явления, которые были зарегистрированы не более чем в 4,2% пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. В хирургических пациентов геморрагические осложнения расценивались серьезными в следующих случаях: если геморрагическое явление обусловливало значимую клиническую событие или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г / дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные.

Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, для которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблиця 6

α такие как гематома, экхимозы (кроме того, который наблюдается в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз.

β Увеличение содержания тромбоцитов> 400 г / л.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям сегодня не изучены (см. Раздел «Дети»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. 

Сообщение о подозреваемых побочных реакцияхпосле регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы фармаконадзора.

Симптомы. Непреднамеренное передозировки эноксапарина натрия в результате в / в, экстракорпорального или п / к введения может приводить к геморрагических осложнений. После приема даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в / в введением протамина. Доза протамина зависит от введенной дозы эноксапарина натрия:

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен в пределах предыдущих 8 часов;

• можно использовать инфузионная введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен за более чем 8 часов к применению протамина или если была определена необходимость назначения второй дозы протамина;

• через 12 часов после введения эноксапарина натрия применения протамина может быть не нужным.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется в полной мере (максимум примерно на 60%) (см. Инструкции по применению протаминових солей).

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ° C. Не замораживать.

Клексан – раствор для инъекций, который применяется для профилактики тромбообразования.