Летромара табл. п/о 2,5 мг № 30

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке из картона.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжевато-желтого цвета.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего влияния является предусловием угнетения роста опухоли.
У женщин в постменопаузе эстрогены образуюся преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол угнетает ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома Р 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозола, составляющая 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (в сравнении с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более в большинстве случаев концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже границы чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилась терапия летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозола в дозах 0,1 мг; 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летразол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которые оценивались по уровню тиреотропного гормона Т₄ и Т₃.

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, которые наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов. Ингибиторы ферментов. Летрозол. Код ATC L02B G04.

На данное время клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и таким образом повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P 450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19,
однако клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует придерживаться осторожности при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозол 2,5 мг в пересчете на 100% вещество; другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза (15), натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат;

состав пленочной оболочки: SepifilmTM 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), SepisperseTM Dry 3214 Jaune (гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая).

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении летрозолом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летромара следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщения об обновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обговорить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

Учитывая опыт применения летрозола людям, включающий отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития в случае его применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летромара противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного исключить нельзя.

Препарат Летромара противопоказан для применения в период кормления грудью.

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучали в пределах клинических исследований.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
• Расширенная адьювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), после рецидива или прогрессирования заболевания, предварительно получавших терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.
• Беременность, период кормления грудью.
• Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза Летромары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летромара должно длиться на протяжении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Летромара следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассмотреть возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет з дальнейшим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летромара следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом Летромара и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Дети. Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации в отношении дозировки.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не нужна. Имеющиеся данные в отношении пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Летромара следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку еда не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема последующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять последующую дозу согласно  графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях в качестве терапии первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантной терапии рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъютивную терапию тамоксифеном. Почти у трети пациенток, лечившихся препаратом летрозола при метастатических и неадъютивных состояниях, примерно у 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции.

Побочные реакции, наблюдаемые имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительных нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Побочные явления указанные по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1 000 - <1/100), редко (≥ 1/10 000 - <1/1 000), очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии. Нечасто; инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы. 

Нечасто: боль в опухолевых очагах¹.

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: лейкопения.

Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: гиперхолестеринемия. Часто: снижение аппетита, повышение аппетита.

Со стороны психики. Часто: депрессия. Нечасто: тревожность (в том числе нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Нечасто: сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезии, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения. Нечасто: катаракта, раздражение глаза, помрачение зрения.

Со стороны сердца. Часто: усиленное сердцебиение¹, тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардии, что требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов. Очень часто: приливы. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен). Редко: легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные инфаркт.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, рвота, диспепсия¹, запор, диарея, боль в животе. Нечасто: стоматит¹, сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы. Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха. Частота: неизвестна: гепатит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: усиленное потоотделение. Часто: алопеция, сыпь (в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярные высыпания), сухость кожи. Нечасто: зуд, крапивница. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: артралгия. Часто: миалгия, боль в кистках1, остеопороз, переломы костей, артрит. Нечасто тендинит. Редко: разрыв сухожилия. Частота неизвестна: синдром «щелчок пальца».

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: вагинальное кровотечение. Нечасто: вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения. Очень часто: утомляемость (в том числе астения и недомогание). Часто: периферический отек, боль в груди. Нечасто: повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда, генерализованный отек.

Исследование. Часто: увеличение массы тела. Нечасто: уменьшение массы тела.

¹ Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательные реакции сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 1

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Таблица 2

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

* Значимое меньше, чем в группе монотерапии препаратом летрозола.

 ** Значимое больше, чем в группе монотерапии препаратом летрозола.
Примечание. Период сообщение включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердца

В условиях адъювантной лечения, кроме представленных в таблице 1 данных, сообщалось о таких побочных явлениях при приеме летрозола и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требует хирургического лечения (1,0% против 1 0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного адъювантной лечения сообщалось о таких побочных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требует хирургического лечения (0,8% против 0,6%) ; впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболических явлений * (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака * (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной лечения, представлены в таблице 1.

В условиях расширенного адъювантной лечения переломы костей или остеопороз наблюдались в статистически значимое большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей - 10,4% и остеопороз - 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6 4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.

Летромара назначают для адъювантной терапии гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, лечения распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), после рецидива или прогрессирования заболевания, предварительно получавших терапию антиэстрогенами.