Летрозол Амакса табл. п/о 2,5 мг блистер № 30

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 10 блистеров в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Летрозол ­– нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно добиться угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома Р450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75%, 78% и 78% соответственно . Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона обнаруживаются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась во время лечения у всех пациенток.

Летрозол – высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола, поэтому нет необходимости назначать глюкокортикоиды или минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не было обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не отмечено изменений функции щитовидной железы, которые оценивали по уровням тиреотропного гормона, Т ₄ и Т ₃ .

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Cmax) составляет 129 ± 20, 3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от еды.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах – около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг ¹⁴ С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм

Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (примерно 90 л/час). Было обнаружено, что изоферменты CYРЗА4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других пока неидентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола.

Вывод

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика носит несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно заключить, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличения показателя AUC. Непропорциональность дозы, вероятно, результат насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 мес при применении всех исследуемых режимов дозировки (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Больные пожилого возраста

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Больные с нарушениями функции почек

В исследованиях, проводившихся с участием добровольцев с разным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

Больные с нарушениями функции печени

В исследованиях, проведенных с участием лиц с разным состоянием функции печени, сообщалось, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. Следовательно, препарат Летрозол Амакса следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждого отдельного пациента.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код ATX L02B G04.

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системный вывод летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, что метаболизм летрозола имеет низкое родство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больше, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

До настоящего времени клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенные лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, сильно подавляющих эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и обычный зверобой), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена (20 мг) 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если препарат применялся сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола.

In vitro летрозол ингибирует изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно – CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых преимущественно зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола). лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с часто назначаемыми лекарственными средствами.

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмальгликолят (тип А); тальк; стеарат магния;

пленочная оболочка: гипромелоза; гидроксипропилцеллюлоза; тальк; масло хлопковое гидрогенизированное; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172); титана диоксида (Е 171).

Влияние препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами незначительно. Поскольку при лечении летрозолом у больных наблюдалась общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях – сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Летрозол Амакса следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач в случае необходимости должен обсудить с пациенткой применение противозачаточных средств.

Беременность

На основе опыта применения летрозола людям, включающим отдельные случаи врожденных пороков (сращивание губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызвать врожденные пороки развития в случае его применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летрозол Амакса противопоказан для применения в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя. Препарат Летрозол Амакса противопоказан для применения в период кормления грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в предменопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в клинических исследованиях.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предварительную терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормоноположительным, НЕR-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормоноотрицательным раком молочной железы не доказана.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.
• Женщины репродуктивного возраста.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза Летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Больным с распространенным раком молочной железы или метастазами терапию препаратом Летрозол Амакса следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными.

В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол Амакса должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию Летрозолом Амакса следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию Летрозолом Амакса и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Дети

Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функции почек

Для пациенток с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о пациентках с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин недостаточны.

Пациентки с нарушениями функции печени

Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о пациентках с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) нуждаются в тщательном наблюдении.

Способ применения

Препарат следует принимать перорально независимо от еды.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка упомянет об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 ч), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы выше рекомендуемой дозы 2,5 мг наблюдалась системная экспозиция выше пропорциональной.

Особенности применения

Менопаузальный статус

У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения Летрозолом Амакса определить уровни ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Принимать препарат Летрозол Амакса должны женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушение функции почек

Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Воздействие на кости

Поскольку летрозол является мощным лекарственным средством, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратом Летрозол Амакса у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. При необходимости следует приступить к лечению или профилактике остеопороза и проводить тщательное наблюдение. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. Известно, что в ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у пациентов, применявших летрозол.

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, применявших летрозол.в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся влиянию. У двух пациентов, применявших летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациентов из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, связанных с применением препарата или нет, был редким.

Тендинит и разрыв сухожилия

Редко может наблюдаться тендинит и разрыв сухожилий. Необходимо начать тщательное наблюдение за пациентами и принять соответствующие меры (например, иммобилизация) по поводу пораженного сухожилия (см. «Побочные реакции»).

Другие оговорки

Следует избегать одновременного применения препарата Летрозол Амакса и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Летрозол Амакса не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, недостаточность лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Общий обзор профиля безопасности

Почти у 1/3 пациенток, лечившихся летрозолом при метастатических состояниях, и почти у 80% пациенток при адъювантной терапии, а также расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Большинство побочных реакций наблюдалось в первые несколько недель лечения.

Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались следующие побочные реакции: приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, утомляемость, усиленное потоотделение и тошнота. К важным побочным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления).

Побочные реакции отмечены по частоте возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. Для оценки частоты побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестной частоты (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: редко – инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: редко – боль в опухолевых очагах ⁽¹⁾ .

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестная частота – анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто – гиперхолестеринемия; часто – анорексия, повышение аппетита, снижение аппетита.

Со стороны психики: часто – депрессия; нечасто – тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, нарушение мозгового кровообращения, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, раздражение глаз, омрачение зрения.

Со стороны сердца: часто – сердцебиение ⁽¹⁾ ; нечасто – тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, требующую хирургического вмешательства стенокардию, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов: очень часто – горячие приливы; часто – артериальная гипертензия; нечасто – тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко – легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: редко – одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, диспепсия ⁽¹⁾ , запор, боль в животе, диарея, рвота; редко – сухость во рту, стоматит ⁽¹⁾ .

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; неизвестной частоты – гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – усиленное потоотделение; часто – алопеция, высыпания (включая эритематозные, макулопапулярные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи; нечасто – зуд, крапивница; неизвестной частоты – ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – боли в мышцах, боли в костях ⁽¹⁾ , остеопороз, переломы костей, артрит; нечасто – тендинит; редко – разрыв сухожилия; неизвестной частоты – синдром «щелкающего пальца».

Со стороны почек и мочевыводящей системы: редко – повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – вагинальное кровотечение; нечасто – вагинальные выделения, вагинальная сухость, боли в молочных железах.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость (включая астению, недомогание); часто – периферический отек, боль в груди; нечасто – генерализованный отек, сухость слизистых, ощущение жажды, повышение температуры.

Исследование: часто – увеличение массы тела; нечасто – уменьшение массы тела.

(1) побочные реакции, о которых сообщалось только при лечении метастатического поражения.

О некоторых побочных реакциях сообщалось со значительно отличной частотой при проведении адъювантного лечения.

Таблица 1

Адъювантная монотерапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном – побочные реакции, частота возникновения которых значительно отличалась.

Примечание. В течение лечения – включает 30 дней после последней дозы. В любое время включает период дальнейшего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах.

Таблица 2

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота возникновения которых значительно отличалась

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии летрозолом

** Значительно больше, чем в группе монотерапии летрозолом

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердца: в условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 1 данных, сообщалось о таких побочных реакциях относительно летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0 % против 1,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о таких побочных реакциях для летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности лечения 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8% против 0,6%); впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболические явления* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 1. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически существенно большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей – 10,4% и остеопороз – 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск лекарственного средства. Просим специалистов системы здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Сообщалось об единичных случаях передозировки летрозолом.

Специфическое лечение передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Летрозол ­– применяют при лечении форм рака молочной железы у женщин.