Офев капсулы по 100 мг, 60 шт.

По 10 капсул в блистере из алюминиевой фольги с перфорацией, по 6 блистеров в картонной упаковке.

Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

ОФЕВ, капсулы мягкие по 100 мг

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы персикового цвета, с одной стороны черными чернилами нанесен логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировку «100».

Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.

Механизм действия

Нинтеданиб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который блокирует рецепторы, в том числе рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1-3 и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1-3. Кроме того, нинтеданиб ингибирует киназы Lck (лимфоцит-специфическая белковая Тирозинкиназа), Lyn (белковая Тирозинкиназа lyn), Src (протоонкогенна белковая Тирозинкиназа src) и CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат (АТФ) -связывающих участком этих киназ и блокирует внутриклеточную передачу каскадных сигналов которые продемонстрировали, что они участвуют в патогенезе ремоделировании фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro с использованием клеток человека было установлено, что нинтеданиб ингибирует процессы, вовлеченные в инициации фиброзного патогенеза, высвобождение профиброзних медиаторов с моноцитарных клеток периферической крови и поляризации макрофагов к альтернативно активированных макрофагов. Было установлено, что нинтеданиб подавляет фундаментальные процессы в фиброзе органов, пролиферации и миграции фибробластов, а также преобразовании активным фенотип миофибробластов и секреции внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных в нескольких моделях ИЛФ, СС / ИЗЛ-СС, ИЗЛ, обусловленной ревматоидным артритом (РА), и фиброзов других органов нинтеданиб продемонстрировал противовоспалительное и антифибротическое действие в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обнаружил сосудистую активность. Он снижал дермальный микрососудистая апоптоз эндотелиальных клеток и ослаблял ремоделирования легочных сосудов за счет уменьшения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, толщины стенок легочных сосудов и доли закупоренных легочных сосудов.

Клиническая эффективность и безопасность

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ)

Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЛФ в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III с одинаковым дизайном (INPULSIS-1 (1199.32) и INPULSIS-2 (1199,34)). Пациенты с исходным расчетным значением ФЖЕЛ <50% или диффузной способностью по монооксидом углерода (ДЗМВ, с поправкой на гемоглобин) < 30%, рассчитанной на исходном уровне, были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3: 2 в группу препарата ОФЕВ 150 мг группы плацебо с приемом препарата дважды в сутки в течение 52 недель.

Первичной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Ключевыми вторичными конечными точками были изменение общего балла по анкете больницы Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52-й неделе относительно исходных значений, а также время до первого обострения ИЛФ.

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ (в мл) продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших нинтеданиб по сравнению с теми, кто получал плацебо. Лечебный эффект был подобным в обоих исследованиях (см. Табл. 1).

Таблица 1

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

1 - Оценено на основе регрессионной модели со случайными коэффициентами.

ДИ - доверительный интервал SE - стандартная ошибка.

В анализе чувствительности, который позволил предположить, что у пациентов, данные которых отсутствуют на 52-й неделе, сокращение ФЖЕЛ после последнего зафиксированного значения аналогично показателям сокращения, зафиксированным во всех пациентов, принимавших плацебо, скорректированная разница в годовом показателе сокращения ФЖЕЛ между нинтеданибом и плацебо составила 113,9 мл / год (95% ДИ 69,2, 158,5) в исследовании INPULSIS-1 и 83,3 мл / год (95% ДИ 37,6, 129,0) в исследовании INPULSIS- 2.

Анализ данных пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ

В обоих исследованиях INPULSIS процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ, к категории которых были включены пациенты, у которых абсолютное расчетное сокращение ФЖЕЛ в% не превысило 5% (пороговое значение, что указывает на повышение риска смертности при ИЛФ), был значительно выше в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо. Аналогичные результаты наблюдались при анализе с использованием традиционного порогового значения на уровне 10% (см. Табл. 2).

Таблица 2.

Процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ на 52-й неделе в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

1 - Пациенты, ответивших на лечение - это больные с абсолютным сокращением ФЖЕЛ не более чем на 5 или 10% от расчетного значения ФЖЕЛ в % в зависимости от предельного значения, с оценкой ФЖЕЛ на 52-й неделе.

2 - На основе логистической регрессии.

Время до прогрессирования заболевания (абсолютное сокращение расчетного значения ФЖЕЛ в% на ≥ 10% или смерть)

В обоих исследованиях INPULSIS было отмечено клинически значимое снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с плацебо. В сводном анализе показатель соотношения рисков составил 0,60, указывая на 40% снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с плацебо.

Таблица 3.

Процент пациентов с абсолютным сокращением расчетного значения ФЖЕЛ в% на ≥ 10% или смертью (явления) за период 52 недели и время до прогрессирования заболевания в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

1 - на основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недель + 7 дней).

2 - на основе логарифмического рангового критерия.

3 - на основе регрессионной модели Кокса.

Изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений

В сводном анализе исследований INPULSIS базовые показатели SGRQ составляла 39,51 в группе нинтеданиба и 39,58 в группе плацебо, расчетная среднее изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений была меньше в группе нинтеданиба (3,53), чем в группе плацебо (4,96), с разницей между группами лечения на уровне -1,43 (95% ДИ: -3,09, 0,23; p = 0,0923). В общем, влияние нинтеданиба на связанную со здоровьем качество жизни, измеряется на основе общего балла SGRQ, незначительно и демонстрирует меньше ухудшение по сравнению с плацебо.

Время до первого обострения ИЛФ

В сводном анализе исследований INPULSIS у пациентов, получавших нинтеданиб, наблюдался численно меньше риск первого обострения по сравнению с теми, кто принимал плацебо (см. Табл. 4).

Таблица 4.

Процент пациентов с обострениями ИЛФ (явления) за период 52 недели и время до первого обострения на основе данных, сообщенных исследователем, в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение.

1 - на основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недель + 7 дней).

2 - на основе логарифмического рангового критерия.

3 - на основе регрессионной модели Кокса.

Анализ чувствительности показал, что процент пациентов, имели по крайней мере 1 случай обострения, прошел экспертную оценку, в течение 52 недель, был ниже в группе нинтеданибу (1,9% пациентов), чем в группе плацебо (5,7% пациентов). В анализе времени до наступления оцененного случае обострения с использованием сводных данных было выведено значение соотношения рисков (HR) на уровне 0,32 (95% ДИ 0,16, 0,65; p = 0,0010). Это указывает на то, что риск возникновения первого обострения ИЛФ был статистически значимо ниже в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо в любой момент времени.

Анализ выживаемости

В сводном анализе данных выживаемости по существующим переменными в рамках исследований INPULSIS общая смертность за 52-недельный период была ниже в группе нинтеданиба (5,5%), чем в группе плацебо (7,8%). В анализе времени до смерти было определено значение HR - 0,70 (95% ДИ 0,43, 1,12; p = 0,1399). Результаты всех конечных точек по параметру «выживаемость» (таких как смертность в процессе лечении и смертность от респираторных явлений) продемонстрировали убедительную численное разницу в пользу нинтеданиба.

Таблица 5

Смертность по всем причинам (явления) за период 52 недели в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

1 - на основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недель + 7 дней).

2 - на основе логарифмического рангового критерия.

3 - на основе регрессионной модели Кокса.

Дополнительные данные, полученные в исследовании фазы IV INJOURNEY, в котором применяли ОФЕВ в дозе 150 мг дважды в сутки и пирфенидон как дополнительную терапию:

Сопутствующее лечение нинтеданибом и пирфенидоном изучали в поисковой открытом рандомизированном 12-недельном исследовании, в котором применяли нинтеданиб в дозе 150 мг дважды в сутки и пирфенидон как дополнительную терапию (с титрованием дозы до 801 мг три раза в сутки) по сравнению с применением нинтеданибу в дозе 150 мг два раза в сутки в виде монотерапии в 105 рандомизированных пациентов. Первичной конечной точкой был процент пациентов, у которых через 12 недель возникли нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с исходным уровнем. Такие явления были частыми, что согласовывалось с установленным профилем безопасности каждого компонента. Частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота и рвота у пациентов, получавших пирфенидон вместе с нинтеданибом по сравнению с теми, кто получал нинтеданиб качестве монотерапии. Средние абсолютные изменения ФЖЕЛ (форсированной жизненной емкости легких) через 12 недель по сравнению с исходным уровнем составляли - 13,3 (17,4) мл у пациентов, получавших нинтеданиб и пирфенидон как дополнительную терапию (n = 48) по сравнению с - 40 9 (31,4) мл у пациентов, получавших нинтеданиб в виде монотерапии (n = 44).

Другие хронические фиброзирующиеся интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом

Клиническую эффективность нинтеданиба изучали у пациентов с другими хроническими фиброзирующей ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы (INBUILD). Пациентов с ИЛФ исключали. Пациентов с клиническим диагнозом хронического фиброзирующего ИЗЛ регистрировали, если они имели соответствующий фиброз (характерные признаки фиброза более 10%) по данным КТВР и клинические признаки прогрессирования (снижение ФЖЕЛ на ≥10%, снижение ФЖЕЛ ≥ 5% и <10% с ухудшением симптомов или за данным КТВР или ухудшение симптомов и по данным КТВР за 24 месяца до скрининга). Пациенты должны были иметь ФЖЕЛ ≥45% от должного и DLco - диффузионная способность легких по оксиду углерода - от 30% до <80% от должного. У пациентов должно было отмечаться прогрессирование заболевания, несмотря на лечение, расценивалось исследователями как соответствующее клинической практике в связи с соответствующим ИЗЛ.

663 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 к группе применения препарата 150 мг 2 раза / сут или соответствующей дозы плацебо в течение минимум 52 недель. Медиана приема препарата ОФЕВ протяжении всего исследования составила 17,4 месяца, а в среднем продолжительность приема была 15,6 месяца. Рандомизация была стратифицировать на основе КТВР паттерна фиброзных изменений по данным главных экспертов. Были рандомизированы 412 пациентов с паттерном фиброзных изменений, соответствующие обычной интерстициальной пневмонии (ЗИП) по данным КТВР, и 251 пациента с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВР. Для анализа в этом исследовании было определено 2 первичные популяции: все пациенты (общая популяция) и пациенты с паттерном фиброзных изменений, соответствует ЗИП по данным КТВР. Пациенты с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВР представляли дополнительную популяцию.

Первичной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (мл) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение от исходного уровня за Коротким опроснику из признаков интерстициального заболевания легких Кинга (K-BILD) в течение 52 недель, время до первого острого обострения ИЗЛ или смерти в течение 52 недель и время до наступления смерти в течение 52 недель.

Пациенты имели средний возраст (среднее отклонение [СО; мин.-макс.]) 65,8 (9,8; 27-87) лет и средний ФЖЕЛ 69,0% от должного (15,6; 42-137). Основными клиническими диагнозами ИЗЛ в группах, представленных в исследовании, был гиперсенситивный пневмонит (26,1%), аутоиммунные ИЗЛ (25,6%), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (18,9%), классифицированная идиопатическая интерстициальная пневмония (17,2% ) и другие ИЗЛ (12,2%).

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших ОФЕВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (таблица 6), что соответствует относительной эффективности лечения 57,0%.

Таблица 6.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

1- Пациенты, достигшие терапевтического эффекта, который оциновався по показателю ФЖЕЛ, это пациенты, которые не имеют относительного снижения ФЖЕЛ (% от должного) более чем на 5% или более чем на 10% в зависимости от пороговых показателей и оценке ФЖЕЛ на 52 недели (пациенты с недостающими данными на 52 недели считались не достигших терапевтического эффекта).

2 - На основе модели логистической регрессии с непрерывным ковариатним базовым уровнем ФЖЕЛ% и бинарным ковариатним КТВР-паттерном.

Время до первого обострения ИЗЛ или смерти

В течение всего исследования доля пациентов, имевших хотя бы один случай первого острого обострения ИЗЛ или смерти, составила 13,9% в группе ОФЕВ и 19,6% в группе плацебо. ВР составил 0,67 (95% ДИ: 0,46, 0,98; номинальное р = 0,0387), что свидетельствует о снижении на 33% риска первого обострения ИЗЛ или смерти у пациентов, получавших ОФЕВ сравнению с плацебо.

Анализ выживаемости

Риск смерти был ниже в группе препарата ОФЕВ по сравнению с группой плацебо. ВР составил 0,78 (95% ДИ: 0,50, 1,21; номинальное р = 0,2594), что свидетельствует о 22% снижение риска смерти у пациентов, получавших ОФЕВ по сравнению с плацебо.

Время до прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти

В испытании INBUILD риск прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти был меньше у пациентов, получавших ОФЕВ. Доля пациентов с определенной событием составила 35,2% в группе препарата ОФЕВ и 48,3% в группе плацебо. ВР составил 0,66 (95% ДИ: 0,53; 0,83; р = 0,0003), что указывает на 34% снижение риска прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти в пациентов, получавших ОФЕВ по сравнению с плацебо.

Качество жизни

Скорректированная среднее изменение от исходного уровня по общему баллу K-BILD на 52 недели составила - 0,79 единицы в группе плацебо и 0,55 в группе препарата ОФЕВ. Разница между группами лечения составляла 1,34 (95% ДИ: - 0,31; 2,98; номинальное р = 0,1115).

Скорректированная средняя абсолютное изменение от исходного уровня по показателям симптомов одышки согласно опроснику L-PF на 52 недели составляла 4,28 в группе препарата ОФЕВ сравнению с 7,81 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЕВ составляла -3,53 (95% ДИ: - 6,14 - 0,92; номинальное р = 0,0081). Скорректированная средняя абсолютное изменение от исходного уровня по показателям симптомов кашля согласно опроснику L-PF на 52 недели составила - 1,84 в группе препарата ОФЕВ сравнению с 4,25 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЕВ составила - 6,09 (95% ДИ: - 9,65 - 2,53; номинальное р = 0,0008).

Интерстициальное заболевание легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС)

Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЗЛ-СС в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы (SENSCIS). У пациентов диагностировали ИЗЛ-СС на основе классификационных критериев СС Американского колледжа ревматологии / Европейской лиги против ревматизма 2013 и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) грудной клетки в течение предыдущих 12 месяцев. 580 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 и получали или ОФЕВ 150 мг дважды в сутки, или плацебо в течение минимум 52 недель. Из них лечение прошли 576 пациентов. Рандомизация была стратифицированная с помощью статуса антитопоизомеразних антител (ATA). Отдельные пациенты находились на лечении в «слепом режиме» до 100 недель (медианная экспозиции ОФЕВ 15,4 мес .; средняя экспозиция ОФЕВ 14,5 мес.).

Первичной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение от исходного уровня со стороны кожи с модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52 недели и абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по анкете больницы Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52 недели.

В общей популяции 75,2% пациентов были женщинами. Средний (стандартное отклонение (СО, мин.-макс.)) Возраст составлял 54 (12,2; 20 - 79) лет. Всего 51,9% пациентов имели диффузную кожную форму системного склероза (СС); 48,1% - ограниченную форму кожного СС. Средний (СВ) время с момента появления первого "не Рейно» симптома составил 3,49 (1,7) года. 49,0% пациентов получали стабильную терапию микофенолатом на исходном уровне. Профиль безопасности у пациентов, получавших или не получали микофенолат на исходном уровне, был подобным.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель значительно уменьшился на (41,0) мл у пациентов, получавших ОФЕВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (таблица 8), что соответствует относительной эффективности лечения 43,8%.

Таблица 8

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

1 - на основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категорическим влиянием лечения, статуса ATA, пола, фиксированного постоянного воздействия времени, выходного показателя ФЖЕЛ (мл), возраста, роста, а также включая зависимость эффективности лечения от времени и зависимость изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект был включен для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние ошибки были смоделированы с неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрицей. Межличностная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрицей с дисперсионными компонентами.

Влияние ОФЕВ на уменьшение годового показателя снижения ФЖЕЛ был подобным в предварительно определенных анализах чувствительности; гетерогенность не была выявлена ​​в предварительно определенных подгруппах (например, по возрасту, полу и применением микофенолата).

Кроме того, аналогичные эффекты наблюдались относительно других конечных точек для легочной функции, в частности изменения ФЖЕЛ на 52-й неделе (рис. 5 и таблица 9) от исходного уровня и прогнозная скорость снижения ФЖЕЛ в% в течение 52 недель (таблица 10), обеспечивая тем самым дополнительное обоснование эффекта ОФЕВ с точки зрения замедления прогрессирования ИЗЛ-СС. Кроме того, в меньшем количестве пациентов в группе ОФЕВ отмечалось абсолютное сокращение ФЖЕЛ> 5% (20,6% в группе ОФЕВ против 28,5% в группе плацебо, ОШ = 0,65, p = 0,0287). Относительное сокращение ФЖЕЛ в мл> 10% было подобным в группах (16,7% в группе ОФЕВ против 18,1% в группе плацебо, ОШ = 0,91, p = 0,6842). В этих анализах недостающие значения ФЖЕЛ на 52 недели были рассчитаны по наихудшему значению пациента во время лечения.

Исследовательский анализ данных до 100 недель (максимальная продолжительность лечения в испытании SENSCIS) показывает, что влияние лечения ОФЕВ на замедление прогрессирования ИЗЛ-СС хранится более 52 недели.

Таблица 9

Абсолютное изменение ФЖЕЛ (мл) от исходного уровня на 52 неделе

1 - на основе смешанной модели повторных измерений (MMRM) с фиксированным категорическим влиянием статуса ATA, визита, взаимодействия лечения с визитом, взаимодействия исходного уровня за визитом, возраста, пола и роста. Визит был повторяющимся измерением. Внутренние ошибки были смоделированы с неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрицей. Скорректированное среднее значение основывалось на количестве всех проанализированных пациентов в модели (не только тех, которым измерения проводились на исходном уровне и на 52 недели).

Таблица 10

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (%) в течение 52 недель

1 - на основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категорическим влиянием лечения, статуса ATA, фиксированного постоянного воздействия времени, выходного показателя ФЖЕЛ (% от должного), а также включая зависимость эффективности лечения от времени и зависимость изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект был включен для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние ошибки были смоделированы с неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрицей. Межличностная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрицей с дисперсионными компонентами.

Изменение от исходного уровня со стороны кожи с модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52 недели

Скорректированная средняя абсолютное изменение от исходного уровня за mRSS на 52 неделе была подобной в группе ОФЕВ (-2,17 (95% ДИ -2,69, -1,65)) и группе плацебо (-1,96 (95% ДИ - 2,48, -1,45)). Скорректированная средняя разница между группами лечения составляла -0,21 (95% ДИ -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Изменение от исходного уровня общего балла по анкете больницы Святого Георгия (SGRQ) на 52 недели

Скорректированная средняя абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по SGRQ на 52 неделе была подобной в группе ОФЕВ (0,81 (95% ДИ -0,92, 2,55)) и группе плацебо (-0,88 (95% ДИ - 2,58, 0,82)). Скорректированная средняя разница между группами лечения составляла 1,69 (95% ДИ -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Анализ выживаемости

Уровень смертности в течение всего периода испытания был подобным в группе ОФЕВ (N = 10; 3,5%) и группе плацебо (N = 9; 3,1%). В анализе времени до смерти в течение всего периода испытания было определено значение ВШ 1,16 (95% ДИ 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Интервал QT

В рамках специального исследования с участием пациентов с почечноклеточного раком были сделаны измерения интервала QT / комплекса QT; в результате этих измерений установлено, что разовая пероральная доза 200 мг нинтеданиба, а также многократные пероральные дозы 200 мг нинтеданиба с приемом в режиме два раза в сутки в течение 15 дней не удлинять интервал QT с корректировкой Фридериция.

Дети

ОФЕВ не исследовалась в педиатрической практике при ИЛФ.

Абсорбция

Максимальная концентрация нинтеданиба в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема препарата в форме мягких желатиновых капсул во время еды (диапазон 0,5-8 часов). Биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% ДИ: 3,615-6,078). Абсорбция и биодоступность уменьшаются вследствие действия транспортера и существенного пресистемного метаболизма. Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг один раз в сутки и 150-300 мг дважды в сутки). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после еды примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95,3-152,5%), а всасывание замедляется (медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак (tmax) - 2,00 часа; после еды - 3,98 часа).

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (Vss) 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0%).

Связывание нинтеданиба с белками плазмы in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвует в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь / плазма составляет 0,869.

Метаболизм

Основной реакцией, участвует в метаболизме нинтеданибу, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба (BIBF 1202). В дальнейшем BIBF 1202 глюкуронизуеться ферментами уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрасферазы (UGT), а именно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10, с образованием глюкуронида BIBF 1202.

Метаболизм нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит лишь в незначительной степени; основную роль в этом процессе играет изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, который образуется при участии изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%. Нинтеданиб, BIBF 1202 и глюкуронид BIBF 1202 не подавляла и не стимулировали изоферменты CYP и в доклинических исследованиях. Поэтому не следует ожидать лекарственных взаимодействий между нинтеданибом и субстратами CYP, ингибиторами CYP или индукторами CYP.

Вывод

Общий клиренс плазмы после инфузии является высоким (1390 мл / мин, gCV - 28,8%). Выведение с мочой неизмененного активного вещества в течение 48 часов после приема нинтеданиба внутренне составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV - 31,5%), а после введения - примерно 1,4% (gCV - 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл / мин (gCV - 32,6%). После приема внутрь [14C] -нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и оказывался в кале (93,4% дозы, gCV - 2,61%). Доля почечной экскреции в общем клиренсе низкая (0,649% дозы (gCV - 26,3%)). Вывод считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. Период полувыведения нинтеданиба в терминальной стадии составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50%).

Линейность / нелинейность

Можно предположить, что фармакокинетика (ФК) нинтеданиба линейная относительно времени (то есть данные по применению разовой дозы могут быть экстраполированы на данные по многократного использования). Значение Cmax в результате накопления препарата после многократного применения превышает показатель Cmax разовой дозы в 1,04 раза, а значение AUCτ - в 1,38 раза. Минимальные окончательные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение более одного года.

Транспортировка

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина P (P-gp). См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для получения информации о возможной взаимодействия нинтеданиба с этим транспортером. Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2. Нинтеданиб также не является субстратом BCRP. In vitro было установлено, что нинтеданиб имеет слабую ингибувальних активность в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такой же вывод сделан относительно нинтеданиба как субстрата OCT-1.

Фармакокинетика в особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, пациентов с другими интерстициальными заболеваниями легких с прогрессирующим фенотипрм, пациентов с ИЗЛ-СС и онкологическими заболеваниями. Учитывая результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) (N = 1191) и описательных исследований, в действие нинтеданиба не влияли такие факторы, как пол (с поправкой на массу тела), нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитано на основе клиренса креатинина), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на действие нинтеданиба, как описано ниже. В связи с тем, что наблюдалась высокая межсубъектных вариабельность экспозиции, эти несущественные влияния не считались клинически значимыми (см. Раздел «Особенности применения»).

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. В 45-летних пациентов значение AUCτ, ss было ниже на 16%, а в 76-летних пациентов выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивался в ходе анализа, составлял 29-85 лет возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов. На основе модели популяционного фармакокинетического анализа установлено, что у пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалось увеличение экспозиции нинтеданиба примерно на 20-25% по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ, ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса

Средняя экспозиция нинтеданиба выше на 33-50% у пациентов китайцев, тайваньцев и индусов и на 16% выше у японцев, а у корейцев - на 16-22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные о пациентов негроидной расы являются очень ограниченными; диапазон этих данных похож на таковой у пациентов европеоидной расы.

Нарушение функции печени

В специализированной фазе I исследования у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд - Пью) экспозиция на основе Cmax и AUC была в 2,2 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцев (90% ДИ 1,3 3,7 для Cmax и 90% ДИ 1,2-3,8 для AUC соответственно). У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами экспозиция была в 7,6 раза выше на основе Cmax (90% ДИ 4,4-13,2) и в 8,7 раза выше на основе AUC (90% ДИ 5,7-13,1) соответственно. Исследования у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд - Пью) не проводилось.

Одновременная терапия с пирфенидоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали одновременное применение нинтеданиба и пирфенидона пациентам с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Группа 1 получила однократную дозу 150 мг нинтеданиба до и после увеличения дозы пирфенидона до 801 мг три раза в сутки в равновесном состоянии (N = 20 пролеченных пациентов). Группа 2 получила лечение в равновесном состоянии с использованием 801 мг пирфенидону три раза в сутки и приняла участие в определении параметров ФК до и после 7 дней сопутствующего лечения вместе с нинтеданибом в дозе 150 мг дважды в сутки (N = 17 пролеченных пациентов). В группе 1 значение скорректированного отношение геометрических средних [90% доверительный интервал (ДИ)] Cmax и AUC0-tz нинтеданиба составили 93% (57-151%) и 96% (70-131%) соответственно (n = 12 для внутришньосубьектного сравнения). В группе 2 значения скорректированного отношение геометрических средних (90% ДИ)) равнялись 97% (86--110%) и 95% (86-106%) для Cmax, ss и AUCτ, ss пирфенидона соответственно (n = 12 для межсубъектного сравнения).

Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при применении в комбинации (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное лечение с бозентана

В специальном исследовании фармакокинетики одновременное применение лекарственного средства ОФЕВ с бозентаном исследовали с участием здоровых добровольцев. Пациенты получали одну дозу ОФЕВ 150 мг до и после нескольких доз бозентана 125 мг дважды в сутки в условиях стационара. Скорректированные средние геометрические соотношения (90% доверительный интервал (ДИ)) составляли 103% (86 - 124%) и 99% (91 - 107%) для Cmax и AUC0-tz нинтеданиба соответственно (n = 13), что указывает на то, что одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Коэффициент экспозиция-ответ

Анализы коэффициента экспозиция-ответ у пациентов с ИЛФ и другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом обнаружили слабую связь между уровнем нинтеданиба в плазме и повышением уровня АЛТ и / или АСТ. Фактическая введена доза может быть лучшим предиктором риска развития диареи любой интенсивности, даже если нельзя исключить уровень нинтеданибу в плазме как фактор, определяющий риск (см. Раздел «Особенности применения»).

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATХ L01X E31.

P-гликопротеин (P-gp)

Нинтеданиб является субстратом P-gp (см. Раздел «Фармакодинамика. Фармакокинетика»). В специальном исследовании взаимодействия препаратов установлено, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1,61 раза, а по показателю Cmax в 1,83 раза. Специальное исследование взаимодействия препаратов показало, что одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, по показателю AUC на 50,3%, а по показателю Cmax на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба). Активные ингибиторы P-gp (например кетоконазол, эритромицин или циклоспорин) в случае совместного применения с препаратом ОФЕВ могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба нужно тщательно отслеживать. При возникновении побочных реакций может потребоваться приостановления терапии, снижение дозы или отмена лечения ОФЕВ (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданибу. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимального индуцирующего действия на систему P-gp.

Изофермент цитохрома (CYP)

Изоферменты CYP берут только незначительное участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (BIBF 1202 - свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид BIBF 1202) не ингибувалы и не индуцировали изоферменты CYP (см. Раздел «Фармакодинамика Фармакокинетика»). Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанные на метаболизме CYP, считается небольшой.

Одновременное применение с другими препаратами

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременное применение нинтеданиба с бозентана не изменяет фармакокинетику нинтеданиба (см. Раздел «Фармакодинамика. Фармакокинетика»).

действующее вещество: нинтеданиб;

1 капсула содержит 100 мг нинтеданиба (в виде езилата);

вспомогательные вещества: триглицериды со средней, твердый жир, лецитин (соевый) (Е 322);

оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172);

чернила черного цвета для маркировки капсул: шеллак, этанол, пропиленгликоль (Е 1520), железа оксид черный (E 172).

ОФЕВ имеет незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. Во время применения препарата ОФЕВ пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста

Нинтеданиб может оказать негативное влияние на плод человека. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения ОФЕВ следует принять меры предосторожности для избежания беременности и использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата ОФЕВ. Пока неизвестно, может нинтеданиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщины, которые применяют гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный метод предотвращения беременности.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата ОФЕВ во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях на животных установлена ​​репродуктивная токсичность этого активного вещества. Поскольку нинтеданиб может иметь эмбриотоксическое действие у человека, его не следует применять во время беременности (см. Раздел «Противопоказания»), тест на беременность необходимо сделать к терапии лекарственным средством ОФЕВ и во время лечения соответственно.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ОФЕВ.

Если во время терапии препаратом ОФЕВ развивается беременность, лечение следует прекратить и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического действия препарата.

Кормление грудью

Отсутствуют данные о выделении нинтеданибу и его метаболитов в грудное молоко. В доклинических исследованиях показано, что у животных в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданибу и его метаболитов (≤ 0,5% от величины дозы применялась). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения ОФЕВ кормления грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов обнаружено не было. В исследованиях подострой и хронической токсичности, при которых уровень системного действия препарата был сравним с уровнем, достигается при использовании максимальной рекомендованной дозы у человека (150 мг дважды в сутки), признаков нарушений фертильности у самок животных обнаружено не было.

Препарат применяют в педиатрической практике.

ОФЕВ показан для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) у взрослых.

ОФЕВ также показан для лечения других хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом у взрослых (см. Раздел «Фармакодинамика»).

ОФЕВ показан для лечения интерстициального заболевания легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС).

Беременность (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к нинтеданибу, арахиса или сои или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Лечение препаратом должно начинать врач с опытом ведения заболеваний, для которых утверждены применения лекарственного средства ОФЕВ.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 150 мг дважды в сутки, примерно через каждые 12 часов. Доза 100 мг дважды в сутки рекомендуется только тем пациентам, которые плохо переносят дозу 150 мг дважды в сутки.

Если любая доза была пропущена, то следует продолжить прием препарата в первоначально рекомендованной дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата. Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Корректировка дозы

При развитии нежелательных реакций на препарат ОФЕВ (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции») в дополнение к симптоматической терапии в случае необходимости рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, позволит восстановить терапию. Лечение препаратом ОФЕВ может быть восстановлено в полной дозе (150 мг дважды в сутки) или в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки). Если пациент не переносит дозу 100 мг дважды в сутки, препарат ОФЕВ следует прекратить.

Если диарея, тошнота и / или рвота не проходят, несмотря на соответствующую поддерживающую терапию (включая противорвотное терапию), может потребоваться уменьшение дозы или прекращения лечения. Лечение препаратом ОФЕВ можно восстановить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или полной дозе (150 мг дважды в сутки). В случае продолжения тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить (см. Раздел «Особенности применения»).

В случае повышения уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендуется прервать терапию препаратом ОФЕВ. Как только показатели вернутся к нормальному значению, лечения ОФЕВ можно восстановить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки), которая впоследствии может быть увеличена до полной дозы (150 мг дважды в сутки) (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (˃ 65 лет)

Не отмечено никаких общих различий с точки зрения безопасности и эффективности применения препарата пожилым пациентам. Корректировка дозы в зависимости от возраста пациента не требуется. Пациентам в возрасте от 75 лет может потребоваться снижение дозы для минимизации нежелательных явлений (см. Раздел «Фармакодинамика. Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекции начальной дозы. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл / мин.) Безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучали.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд - Пью) рекомендуемая доза ОФЕВ составляет 100 мг дважды в день примерно с 12 часовым интервалом. Для пациентов с легкой степенью тяжести нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлд - Пью) необходимо предусмотреть прерывания или прекращения лечения для контроля за побочными эффектами. У пациентов с нарушениями функции печени классов B и C по шкале Чайлд - Пью безопасность и эффективность нинтеданиба не изучали. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлд - Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд - Пью) степени препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. Раздел «Фармакодинамика. Фармакокинетика»).

Возраст

Безопасность и эффективность применения препарата ОФЕВ детям (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Способ применения

ОФЕВ предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать с пищей, глотать целиком, запивая водой; их не нужно разжевывать или измельчать.

Особенности применения

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

В клинических исследованиях (см. Раздел «Фармакодинамика») диарея была наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов такие нежелательные явления были легкой и умеренной степени тяжести и отмечались в течение первых 3 месяцев лечения.

В течение послерегистрационного периода применения сообщали о серьезных случаях диареи, что приводит к обезвоживанию и электролитных нарушений. Лечение диареи (адекватная гидратация и противодиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться уменьшение дозы или прерывания лечения. Лечение препаратом ОФЕВ можно восстановить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или полной дозе (150 мг дважды в сутки). В случае продолжения тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота были нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых часто сообщалось (см. Раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или умеренной степени тяжести. В исследовании частота тошноты и рвоты, которые обусловили прекращения терапии лекарственным средством ОФЕВ, составляла 2,1% и 1,4% соответственно.

Если симптомы не исчезают, несмотря на надлежащее симптоматическую терапию (включая применение противорвотных средств), может потребоваться уменьшение дозы или приостановления лечения. Лечение можно восстановить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или полной дозе (150 мг дважды в сутки). Если тяжелые симптомы не исчезают, препарат ОФЕВ следует отменить.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлд ─ Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд ─ Пью) степени безопасность и эффективность препарата ОФЕВ не изучали. Поэтому лечение таких пациентов препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. Разделы «Способ применения и дозы»). Учитывая усиленную действие лекарственного средства риск нежелательных реакций может увеличиваться у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд ─ Пью). Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд ─ Пью) необходимо назначать лечение уменьшенной дозой ОФЕВ (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика. Фармакокинетика»)

При лечении нинтеданибом наблюдались случаи повреждения печени, индуцированного препаратом, включая тяжелое повреждение печени со смертельным исходом. Большинство явлений со стороны печени возникают в течение первых трех месяцев лечения. Поэтому уровень печеночных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала лечения и в течение первого месяца лечения ОФЕВ. После этого необходимо регулярно проверять эти показатели в течение следующих двух месяцев лечения и периодически после этого, например во время каждого визита пациента или по клиническим показаниям.

В большинстве случаев после снижения дозы или прерывания лечения повышение уровня печеночных ферментов [АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) см. раздел «Побочные реакции»] и билирубина было обратимым.

В случае повышения уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендуется уменьшить дозу или прервать терапию препаратом ОФЕВ и проводить тщательное наблюдение за пациентом. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, лечения ОФЕВ можно восстановить в полной дозе (150 мг дважды в сутки) или в пониженной дозе (100 мг дважды в сутки), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы (см раздел «Способ применения и дозы »). Если повышение любых показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например, желтухой, лечения ОФЕВ следует окончательно прекратить. Нужно исследовать альтернативные причины повышения уровня печеночных ферментов.

Пациенты с низкой массой тела (до 65 кг), азиатского происхождения и женского пола находятся в группе увеличенного риска повышения печеночных ферментов. Экспозиция нинтеданиба линейно возрастала с возрастом пациента, также увеличивает риск повышения уровня печеночных ферментов (см. Раздел «Фармакодинамика. Фармакокинетика»). Для пациентов с такими факторами риска рекомендуется тщательное наблюдение.

Функция почек

При лечении нинтеданибом наблюдались случаи нарушения функции почек / почечной недостаточности, некоторые из которых были смертельными (см. Раздел «Побочные реакции»).

Во время терапии нинтеданибом рекомендуется контролировать состояние пациентов, особенно пациентов с факторами риска развития нарушения функции почек / почечной недостаточности. При нарушении функции почек / почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость коррекции дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы. Корректировка дозы»).

Кровотечения

Угнетение рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) может быть связано с повышенным риском кровотечения.

В клинические исследования не включали пациентов с известным риском развития кровотечений, в т.ч. пациентов с наследственной склонностью к кровотечениям или пациентов, получавших антикоагулянтную терапию в высоких дозах. В течение послерегистрационного периода сообщали о легких и тяжелых кровотечения, некоторые из которых были летальными (включая пациентов, получавших антикоагулянтную терапию или другие лекарственные средства, которые могли вызвать кровотечение, так и пациентов без антикоагулянтной терапии). Итак, этой категории пациентов лечение препаратом ОФЕВ можно назначать только тогда, когда потенциальная польза терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

В клинических исследованиях не участвовали пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии наблюдались редко (2,5% в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,7% в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 0,9% в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,9% в группе плацебо в исследовании INBUILD ; 0,7% в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS). В исследованиях INPULSIS в большей части пациентов возникал инфаркт миокарда в группе препарата ОФЕВ (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%), тогда как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сопоставимы в группах препарата ОФЕВ и плацебо. В исследовании INBUILD инфаркт миокарда наблюдался с низкой частотой 0,9% в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,9% в группе плацебо. В исследовании SENSCIS случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: в 0,7% пациентов, получавших плацебо, и 0,7% пациентов в группе, получавшей ОФЕВ. Инфаркт миокарда наблюдался с низкой частотой в группе плацебо (0,7%) и не наблюдалось в группе ОФЕВ. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Аневризмы и расслоения артерий

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с гипертонией или без гипертонии может вызвать образование аневризмы и / или расслоение артерий. Перед началом применения лекарственного средства ОФЕВ риск необходимо тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших нинтеданиб. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданибу возможен повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

В клинических исследованиях количество пациентов с перфорацией была на уровне 0,3% в обеих группах лечения. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба у пациентов может повышаться риск развития перфораций ЖКТ. В течение послерегистрационного периода сообщали о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта, некоторые из которых были летальными. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которым ранее проводили абдоминальные хирургические вмешательства, которые имеют пептической язвой и Дивертикулярная болезнь в анамнезе или в случае сопутствующего применения кортикостероидов или НПВП. В связи с этим ОФЕВ можно применять только как минимум через 4 недели после абдоминальных хирургических вмешательств. В случае возникновения перфорации ЖКТ терапию препаратом ОФЕВ нужно прекращать.

Артериальная гипертензия

Прием препарата ОФЕВ может повышать артериальное давление, поэтому следует периодически и по клиническим показаниям измерять артериальное давление.

Легочная гипертензия

Данные по применению препарата ОФЕВ пациентам с легочной гипертензией ограничены.

Пациенты со значительной легочной гипертензией (сердечный показатель ≤ 2 л / мин / м, парентеральный эпопростенол / трепростинил или значительная недостаточность правого желудочка сердца) были исключены из исследования INBUILD и SENSCIS. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с легочной гипертензией.

Нарушение заживления ран

В клинических исследованиях увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Учитывая механизм действия нинтеданиба, это вещество может негативно влиять на заживление ран. Специальных исследований, в которых изучалось бы влияние нинтеданибу на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечения ОФЕВ должно начинаться или возобновляться (если осуществлялась перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинической мысли об адекватности заживления раны.

Лечение пациентов с очень редкими прогрессирующими ИЗЛ

Исследование INBUILD не имело соответствующего дизайна или мощности для дачи показаний о пользе нинтеданибу в подгруппах с конкретными диагнозами. Последовательный влияние было продемонстрировано в подгруппах на основе диагнозов ИЗЛ (см. Раздел «Фармакодинамика»). Опыт применения нинтеданибу при очень редких прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ ограничен. Клинические критерии прогрессирования, которые использовались в исследовании INBUILD, описанные в разделе «Фармакодинамика».

Одновременная терапия с пирфенидоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали сопутствующее лечение нинтеданибом и пирфенидоном у пациентов с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при применении в комбинации (см. Раздел «Фармакодинамика. Фармакокинетика»). Несмотря на сходство профилей безопасности обоих лекарственных средств, можно ожидать возникновения аддитивных НЯ, включая явления со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. Соотношения польза / риск сопутствующего лечения пирфенидоном не установлено.

Влияние на интервал QT

Никаких признаков удлинение интервала QT при применении нинтеданиба в рамках программы клинических исследований не выявлено (см. Раздел «Фармакодинамика»). Поскольку известно, что некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы влияют на QT, следует с осторожностью назначать нинтеданиб пациентам, которые находятся в группе риска удлинения интервала QT.

Аллергические реакции

Известно, что продукты лечебного питания с содержанием сои вызывают аллергические реакции, в том числе тяжелый анафилактический шок, у лиц с аллергией на сою. Пациенты с известной аллергией на арахисовый белок находятся в группе риска развития тяжелых реакций на препараты с содержанием сои. 1 капсула по 100 мг содержит лецитина соевого 1,2 мг 1 капсула по 150 мг содержит лецитина соевого - 1,8 мг.

В клинических исследованиях и постмаркетинговый период, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Для получения информации по лечению некоторых нежелательных явлений см. «Особенности применения».

В таблице 11 приведены побочные реакции по классам систем органов по MedDRA и по частоте возникновения использованием таких критериев оценки:

очень часто (> 1/10); частые (> 1/100 до <1/10); редкие (> 1/1 000 до <1/100); единичные (> 1/10 000 до <1/1 000) редкие (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 11.