Офев капсулы по 150 мг, 60 шт.

По 10 капсул в блистере из алюминиевой фольги с перфорацией, по 6 блистеров в картонной упаковке.

Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

ОФЕВ, капсулы мягкие по 150 мг;

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета, с одной стороны черными чернилами нанесен логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировку «150».

Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.

Механизм действия

Нинтеданиб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который блокирует рецепторы, включая рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1-3 и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1-3. Кроме того, нинтеданиб ингибирует киназы Lck (лимфоцит-специфическая белковая тирозинкиназа), Lyn (белковая тирозинкиназа lyn), Src (протоонкогенная тирозинкиназа белковая src) и CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфатом (АТФ)-связывающим участком этих киназ и блокирует внутриклеточную передачу каскадных сигналов, которые продемонстрировали, что они участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro с использованием клеток человека было установлено, что нинтеданиб ингибирует процессы, вовлеченные в инициацию фиброзного патогенеза, высвобождение профиброзных медиаторов из моноцитарных клеток периферической крови и поляризацию макрофагов к альтернативно активированным макрофагам. Было установлено, что нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы в фиброзе органов, пролиферации и миграции фибробластов, а также превращении в активный фенотип миофибробластов и секреции внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных в нескольких моделях ИЛФ, СС/ИЗЛ-СС, ИЗЛ, обусловленной ревматоидным артритом (РА), и фиброзов других органов нинтеданиб продемонстрировал противовоспалительное и антифибротическое действие в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также проявил сосудистую активность.

Клиническая эффективность и безопасность

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ)

Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЛФ в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ с одинаковым дизайном (INPULSIS-1 (1199.32) и INPULSIS-2 (1199,34)). Пациенты с исходным расчетным значением ФЖЕЛ < 50% или диффузной способностью по монооксиду углерода (ДЗМВ, с поправкой на гемоглобин) < 30%, рассчитанной на исходном уровне, были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 к группе ОФЭВ 150 мг или группе плацебо с приемом препарата дважды в сутки в течение 52 недель.

Первоначальной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Ключевыми вторичными конечными точками были изменение общего балла по анкете больницы Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52-й неделе относительно исходных значений, а также время до первого обострения ИЛФ.

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ (в мл) продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших нинтеданиб, по сравнению с получавшими плацебо. Лечебный эффект был схож в обоих исследованиях (см. табл. 1).

Таблица 1.

Годовой показатель сокращения ФЖЕЛ в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

1 - Оценено на основе регрессионной модели со случайными коэффициентами.

ДИ - доверительный интервал SE - стандартная погрешность

В анализе чувствительности, который позволил предположить, что у пациентов, данные которых отсутствуют на 52-й неделе, сокращение ФЖЕЛ после последнего зафиксированного значения является аналогичным показателям сокращения, зафиксированным у всех пациентов, принимавших плацебо, скорректированная разница в годовом показателе сокращения ФЖЕЛ между интеданибом и плацебо составила 113,9 мл/год (95% ДИ 69,2, 158,5) в исследовании INPULSIS-1 и 83,3 мл/год (95% ДИ 37,6, 129,0) в исследовании INPULSIS- 2.

Анализ данных пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ

В обоих исследованиях INPULSIS процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ, в категорию которых были включены пациенты, у которых абсолютное расчетное сокращение ФЖЕЛ в % не превысило 5% (предельное значение, указывающее на повышение риска смертности при ИЛФ), был значительно выше в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо. Аналогичные результаты наблюдались при анализе с использованием традиционного граничного значения на уровне 10% (см. табл. 2).

Таблица 2.

Процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ на 52 неделе в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

1- Пациенты, ответившие на лечение - это больные с абсолютным сокращением ФЖЕЛ не более чем на 5 или 10% от расчетного значения ФЖЕЛ в % в зависимости от предельного значения с оценкой ФЖЕЛ на 52-й неделе.

2- На основе логистической регрессии.

Время до прогрессирования заболевания (абсолютное сокращение расчетного значения ФЖЕЛ в % на ≥10% или смерть)

В обоих исследованиях INPULSIS было продемонстрировано клинически значимое снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с плацебо. В сводном анализе показатель соотношения рисков составил 0,60, указывая на 40% снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с плацебо.

Таблица 3.

Процент пациентов с абсолютным сокращением расчетного значения ФЖЕЛ в % на ≥ 10% или смертью (явления) за период 52 недели и время до прогрессирования заболевания в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сведены данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

1 - На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недели + 7 дней).

2 - На основе логарифмического рангового критерия.

3 - На основе регрессионной модели Кокса.

Изменение общего балла SGRQ на 52 неделе относительно исходных значений

В сводном анализе исследований INPULSIS базовые показатели SGRQ составляли 39,51 в группе нинтеданиба и 39,58 в группе плацебо, расчетное среднее изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений было меньше в группе нинтеданиба (3,53), группе плацебо (4,96), с разницей между группами лечения на уровне -1,43 (95% ДИ: -3,09, 0,23; p=0,0923). В общем, влияние нинтеданиба на связанное со здоровьем качество жизни, измеряемое на основе общего балла SGRQ, является незначительным и демонстрирует меньшее ухудшение по сравнению с плацебо.

Время до первого обострения ИЛФ

В сводном анализе исследований INPULSIS у пациентов, получавших нинтеданиб, наблюдался численно меньший риск первого обострения по сравнению с теми, кто принимал плацебо (см. табл. 4).

Таблица 4.

Процент пациентов с обострениями ИЛФ (явления) за период 52 недели и время до первого обострения на основе данных, сообщенных исследователем, в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сведены данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение.

1 - На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недели + 7 дней).

2 - На основе логарифмического рангового критерия.

3 - На основе регрессионной модели Кокса.

Анализ чувствительности показал, что процент пациентов, которые имели по крайней мере 1 случай обострения, прошедшего экспертную оценку, в течение 52 недель был ниже в группе нинтеданиба (1,9% пациентов), чем в группе плацебо (5,7% пациентов). В анализе времени до наступления оцененного случая обострения с использованием сводных данных было выведено значение соотношения рисков (HR) на уровне 0,32 (95% ДИ 0,16, 0,65; p=0,0010). Это указывает на то, что риск возникновения первого обострения ИЛФ был статистически значимо ниже в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо в любой момент времени.

Анализ выживаемости

В сводном анализе данных выживаемости по предварительно определенным переменным в рамках исследований INPULSIS общая смертность за 52-недельный период была ниже в группе нинтеданиба (5,5%), чем в группе плацебо (7,8%). В анализе времени до смерти было определено значение HR - 0,70 (95% ДИ 0,43, 1,12; p=0,1399). Результаты всех конечных точек по параметру «выживаемость» (таких как смертность в лечении и смертность от респираторных явлений) продемонстрировали убедительную численность в пользу интеданиба.

Таблица 5.

Смертность по всем причинам (явления) за период 52 недели в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение

1 - На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недели + 7 дней).

2 - На основе логарифмического рангового критерия.

3 - На основе регрессионной модели Кокса.

Дополнительные данные, полученные в исследовании фазы IV INJOURNEY, в котором применяли ОФЭВ в дозе 150 мг дважды в сутки и пирфенидон в качестве дополнительной терапии:

Сопутствующее лечение нинтеданибом и пирфенидоном изучали в поисковом рандомизированном рандомизированном 12-недельном исследовании, в котором применяли нинтеданиб в дозе 150 мг дважды в сутки и пирфенидон в качестве дополнительной терапии (с титрованием дозы в дозе 80 мг). 150 мг два раза в сутки в виде монотерапии у 105 рандомизированных пациентов. Первоначальной конечной точкой был процент пациентов, у которых через 12 недель возникли нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с исходным уровнем. Такие явления были частыми, что согласовывалось с установленным профилем безопасности каждого компонента. Частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота и рвота у пациентов, получавших пирфенидон вместе с нинтеданибом, по сравнению с теми, кто получал нинтеданиб в качестве монотерапии.

Другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом

Клиническую эффективность нинтеданиба изучали у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом в рамках двойно слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III (INBUILD). Пациентов из ИЛФ исключали. Пациенты с клиническим диагнозом хронического фиброзирующего ИЗЛ регистрировали, если они имели соответствующий фиброз (характерные признаки фиброза более 10%) по данным КТВР и клинические признаки прогрессирования (снижение ФЖЕЛ на ≥10%, снижение ФЖЕЛ ≥ 5% и < 10% с данными КТВРЗ или ухудшение симптомов и по данным КТВР за 24 месяца до скрининга). Пациенты должны были иметь ФЖЕЛ ≥45% от должного и DLco - диффузионная способность легких по оксиду углерода - от 30% до < 80% от должного. У пациентов должно было отмечаться прогрессирование заболевания, несмотря на лечение,

663 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 к группе применения препарата 150 мг 2 раза в сутки или соответствующей дозе плацебо в течение минимум 52 недель. Медиана приема препарата ОФЭВ на протяжении всего исследования составляла 17,4 месяца, а в среднем продолжительность приема составляла 15,6 месяца. Рандомизация была стратифицирована на основе КТВРЗ паттерна фиброзных изменений по данным главных экспертов. Было рандомизировано 412 пациентов с паттерном фиброзных изменений, соответствующих обычной интерстициальной пневмонии (ЗИП) по данным КТВР, и 251 пациент с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВР. Для анализа в этом исследовании было определено 2 первичных популяции: все пациенты (общая популяция) и пациенты с паттерном фиброзных изменений, что соответствует ЗИП по данным КТВР.

Первоначальной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (мл) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение исходного уровня по Краткому опроснику по признакам интерстициального заболевания легких Кинга (K-BILD) в течение 52 недель, время до первого острого обострения ИЗЛ или смерти в течение 52 недель и время до наступления смерти в течение 52 недель.

Пациенты имели средний возраст (среднее отклонение [СВ; мин.-макс.]) 65,8 (9,8; 27-87) лет и средний ФЖЕЛ 69,0% от должного (15,6; 42-137). Основными клиническими диагнозами ИЗЛ в группах, представленных в исследовании, был гиперсенситивный пневмонит (26,1%), аутоиммунные ИЗЛ (25,6%), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (18,9%), неклассифицированная идиопатическая интерстициальная пневмония ) и другие ИЗЛ (12,2%).

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших ОФЭВ, по сравнению с получавшими плацебо (таблица 6), что соответствует относительной эффективности лечения 57,0%.

Таблица 6.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

1 - На основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категорическим влиянием лечения, КТВРЗ паттернов, фиксированного постоянного воздействия времени, исходного показателя ФЖЕЛ [мл], а также включая зависимость лечения от времени и исходного уровня от времени.

Кроме того, благоприятные эффекты препарата ОФЭВ наблюдались на скорректированном среднем абсолютном изменении ФЖЕЛ (% от должного) по сравнению с исходным уровнем на 52 нед. Скорректированное среднее значение абсолютного изменения ФЖЕЛ (% от должного) от базового уровня до 52 недели было ниже в группе нинтеданиба (-2,62%), чем в группе плацебо (-5,86%). Скорректированная средняя разница между группами лечения составляла 3,24 (95% ДИ: 2,09; 4,40; номинальное р<0,0001).

Анализ пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЕЛ

Доля пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЕЛ и определялась как пациенты с относительным снижением уровня ФЖЕЛ % от должного, не более чем на 5%, была выше в группе препарата ОФЭВ по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в анализах с использованием порога 10% (табл. 7).

Таблица 7.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

1- Пациенты, достигшие терапевтического эффекта, оцениваемого по показателю ФЖЕЛ, это пациенты, не имеющие относительного снижения ФЖЕЛ (% от должного) более чем на 5% или более чем на 10% в зависимости от пороговых показателей и с оценкой ФЖЕЛ на 52 недели (пациенты с отсутствующими данными на 52 недели считались не достигшими терапевтического эффекта).

2- На основе модели логистической регрессии с непрерывным ковариатным базовым уровнем ФЖЕЛ % и бинарным ковариатным КТВРЗ-паттерном

Время до первого обострения ИЗЛ или смерти

На протяжении всего исследования доля пациентов, имеющих хотя бы один случай первого острого обострения ИЗЛ или смерти, составила 13,9% в группе ОФЭВ и 19,6% в группе плацебо. ВР составил 0,67 (95% ДИ: 0,46, 0,98; номинальное р = 0,0387), что свидетельствует о снижении на 33% риска первого обострения ИЗЛ или смерти у пациентов, получавших ОФЭВ по сравнению с плацебо

Анализ выживаемости

Риск смерти был ниже в группе препарата ОФЭВ по сравнению с группой плацебо. ВР составил 0,78 (95% ДИ: 0,50, 1,21; номинальное р = 0,2594), что свидетельствует о 22% снижении риска смерти у пациентов, получавших ОФЭО, по сравнению с плацебо.

Время до прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти

В испытании INBUILD риск прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти был меньше у пациентов, получавших ОФЭП. Доля пациентов с определенным событием составила 35,2% в группе препарата ОФЭВ и 48,3% в группе плацебо. ВР составил 0,66 (95% ДИ: 0,53; 0,83; р = 0,0003), что указывает на 34% снижение риска прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти в пациентов, получавших ОФЭО, по сравнению с плацебо.

Качество жизни

Скорректированное среднее изменение от исходного уровня по общему баллу K-BILD на 52 недели составляло 0,79 единицы в группе плацебо и 0,55 в группе препарата ОФЭВ. Разница между группами лечения составляла 1,34 (95% ДИ: - 0,31; 2,98; номинальное р = 0,1115).

Скорректированное среднее абсолютное изменение исходного уровня по показателям симптомов одышки согласно опроснику L-PF на 52 недели составило 4,28 в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 7,81 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЭВ составляла -3,53 (95% ДИ: - 6,14; - 0,92; номинальное р = 0,0081). Скорректированное среднее абсолютное изменение исходного уровня по показателям симптомов кашля согласно опроснику L-PF на 52 недели составило - 1,84 в группе препарата ОФЭВ по сравнению с 4,25 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЭВ составляла - 6,09 (95% ДИ: - 9,65; - 2,53; номинальное р = 0,0008).

Интерстициальное заболевание легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС).

Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЗЛ-СС в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III (SENSCIS). У пациентов диагностировали ИЗЛ-СС на основе классификационных критериев СС Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма 2013 и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВРЗ) грудной клетки в течение предыдущих 12 месяцев. 580 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали либо ОФЭВ 150 мг дважды в сутки, либо плацебо в течение минимум 52 недель. Из них лечение прошли 576 пациентов. Рандомизация была стратифицирована с помощью статуса антитопоизомеразных антител (ATA). Отдельные пациенты находились на лечении в «слепом режиме» до 100 недель (медиа экспозиции ОФЭВ 15,4 мес.; средняя экспозиция ОФЭВ 14,5 мес.).

Первоначальной конечной точкой был годовой показатель сокращения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение исходного уровня со стороны кожи по модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52 недели и абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по анкете больницы Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52 недели.

В общей популяции 75,2% пациентов были женщинами. Средний (стандартное отклонение (СВ, мин.-макс.)) возраст составил 54 (12,2; 20 - 79) года. Всего 51,9% пациентов имели диффузную кожную форму системного склероза (СС); 48,1% - ограниченную форму кожного СС. Среднее (СВ) время с момента появления первого «не Рейно» симптома составляло 3,49 (1,7) года. 49,0% пациентов получали стабильную терапию микофенолатом на исходном уровне. Профиль безопасности у пациентов, получавших или не получавших микофенолат на исходном уровне, был схож.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель значительно уменьшился на (41,0) мл у пациентов, получавших ОФЭВ, по сравнению с получавшими плацебо (таблица 8), что соответствует относительной эффективности лечения 43,8%.

Таблица 8.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

1 - На основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категорическим влиянием лечения, статуса ATA, пола, фиксированного постоянного воздействия времени, исходного показателя ФЖЕЛ (мл), возраста, роста, а также включая зависимость эффективности лечения от времени и зависимость изменений от исходного уровня от времени . Случайный эффект включен для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межличностная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрице с дисперсионными компонентами.

Влияние ОФЭВ на уменьшение годового показателя снижения ФЖЕЛ было сходным в предварительно определенных анализах чувствительности; гетерогенность не была обнаружена в предварительно определенных подгруппах (например, по возрасту, полу и применению микофенолата).

Кроме того, аналогичные эффекты наблюдались относительно других конечных точек для легочной функции, в частности изменения ФЖЕЛ на 52-й неделе (рис. 5 и таблица 9) от исходного уровня и прогнозная скорость снижения ФЖЕЛ в % в течение 52 недель (таблица 10), обеспечивая тем самым самим дополнительно обоснование эффекта ОФЭВ с точки зрения замедления прогрессирования ИЗЛ-СС. Кроме того, у меньшего количества пациентов в группе ОФЭВ отмечалось абсолютное сокращение ФЖЕЛ > 5% (20,6% в группе ОФЭВ против 28,5% в группе плацебо, ВШ=0,65, p=0,0287). Относительное сокращение ФЖЕЛ в мл > 10% было сходным в группах (16,7% в группе ОФЭВ против 18,1% в группе плацебо, ВШ=0,91, p=0,6842). В этих анализах отсутствуют значения ФЖЕЛ на 52 нед были рассчитаны по наихудшему значению пациента во время лечения.

Исследовательский анализ данных до 100 недель (максимальная продолжительность лечения в испытании SENSCIS) показывает, что влияние лечения препаратом ОФЭВ на замедление прогрессирования ИЗЛ-СС сохраняется более 52 недель.

Таблица 9.

Абсолютное изменение ФЖЕЛ (мл) от исходного уровня на 52 неделе

1 - На основе смешанной модели повторных измерений (MMRM) с фиксированным категорическим влиянием статуса ATA, визита, взаимодействия лечения по визиту, взаимодействия исходного уровня по визиту, возрасту, полу и росту. Визит был повторяющимся измерением. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Скорректированное среднее значение основывалось на количестве всех проанализированных пациентов в модели (не только тех, которым измерение проводилось на исходном уровне и 52 недели).

Таблица 10.

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (%) в течение 52 недель

1 - На основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категорическим влиянием лечения, статуса ATA, фиксированного постоянного воздействия времени, исходного показателя ФЖЕЛ (% от должного), а также включая зависимость эффективности лечения от времени и зависимость изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект включен для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межличностная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрице с дисперсионными компонентами.

Изменение исходного уровня со стороны кожи по модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52 недели

Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня по mRSS на 52 недели было сходным в группе ОФЭВ (-2,17 (95 % ДИ -2,69, -1,65)) и группе плацебо (-1,96 (95 % ДИ - 2,48, -1,45)). Скорректированное среднее различие между группами лечения составляло -0,21 (95% ДИ -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Изменение исходного уровня общего балла по анкете больницы Святого Георгия (SGRQ) на 52 недели

Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по SGRQ на 52 недели было сходным в группе ОФЭВ (0,81 (95% ДИ -0,92, 2,55)) и группе плацебо (-0,88 (95 % ДИ - 2,58, 0,82)). Скорректированное среднее различие между группами лечения составляло 1,69 (95% ДИ -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Анализ выживаемости

Уровень смертности в течение всего периода испытания был схож в группе ОФЭВ (N = 10; 3,5%) и группе плацебо (N = 9; 3,1%). В анализе времени до смерти в течение всего периода испытания было определено значение ВШ 1,16 (95% ДИ 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Интервал QT

В рамках специального исследования с участием пациентов с почечноклеточным раком были произведены измерения интервала QT/комплекса QT; в результате этих измерений установлено, что разовая пероральная доза 200 мг нинтеданиба, а также многократные пероральные дозы 200 мг нинтеданиба с приемом в режиме дважды в сутки в течение 15 дней не удлинять интервал QT с корректировкой фридериции.

Дети

ОФЭО не исследовали в педиатрической практике при ИЛФ.

Абсорбция

Максимальная концентрация нинтеданиба в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема препарата в форме мягких желатиновых капсул во время еды (диапазон 0,5-8 часов). Биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% ДИ: 3,615-6,078). Абсорбция и биодоступность уменьшаются вследствие действия транспортера и существенного пресистемного метаболизма. Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг один раз в сутки и 150-300 мг дважды в сутки). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после еды примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95,3-152,5%), а всасывание замедляется (медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак (tmax) - 2,00 часа; после еды - 3,98 часа).

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (Vss) 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0%).

Связывание нинтеданиба с белками плазмы in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвует в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь / плазма составляет 0,869.

Метаболизм

Основной реакцией, участвует в метаболизме нинтеданибу, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба (BIBF 1202). В дальнейшем BIBF 1202 глюкуронизуеться ферментами уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрасферазы (UGT), а именно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10, с образованием глюкуронида BIBF 1202.

Метаболизм нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит лишь в незначительной степени; основную роль в этом процессе играет изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, который образуется при участии изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%. Нинтеданиб, BIBF 1202 и глюкуронид BIBF 1202 не подавляла и не стимулировали изоферменты CYP и в доклинических исследованиях. Поэтому не следует ожидать лекарственных взаимодействий между нинтеданибом и субстратами CYP, ингибиторами CYP или индукторами CYP.

Вывод

Общий клиренс плазмы после инфузии является высоким (1390 мл / мин, gCV - 28,8%). Выведение с мочой неизмененного активного вещества в течение 48 часов после приема нинтеданиба внутренне составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV - 31,5%), а после введения - примерно 1,4% (gCV - 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл / мин (gCV - 32,6%). После приема внутрь [14C] -нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и оказывался в кале (93,4% дозы, gCV - 2,61%). Доля почечной экскреции в общем клиренсе низкая (0,649% дозы (gCV - 26,3%)). Вывод считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. Период полувыведения нинтеданиба в терминальной стадии составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50%).

Линейность / нелинейность

Можно предположить, что фармакокинетика (ФК) нинтеданиба линейная относительно времени (то есть данные по применению разовой дозы могут быть экстраполированы на данные по многократного использования). Значение Cmax в результате накопления препарата после многократного применения превышает показатель Cmax разовой дозы в 1,04 раза, а значение AUCτ - в 1,38 раза. Минимальные окончательные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение более одного года.

Транспортировка

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина P (P-gp). См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для получения информации о возможной взаимодействия нинтеданиба с этим транспортером. Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2. Нинтеданиб также не является субстратом BCRP. In vitro было установлено, что нинтеданиб имеет слабую ингибувальних активность в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такой же вывод сделан относительно нинтеданиба как субстрата OCT-1.

Фармакокинетика в особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, пациентов с другими интерстициальными заболеваниями легких с прогрессирующим фенотипрм, пациентов с ИЗЛ-СС и онкологическими заболеваниями. Учитывая результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) (N = 1191) и описательных исследований, в действие нинтеданиба не влияли такие факторы, как пол (с поправкой на массу тела), нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитано на основе клиренса креатинина), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на действие нинтеданиба, как описано ниже. В связи с тем, что наблюдалась высокая межсубъектных вариабельность экспозиции, эти несущественные влияния не считались клинически значимыми (см. Раздел «Особенности применения»).

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. В 45-летних пациентов значение AUCτ, ss было ниже на 16%, а в 76-летних пациентов выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивался в ходе анализа, составлял 29-85 лет возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов. На основе модели популяционного фармакокинетического анализа установлено, что у пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалось увеличение экспозиции нинтеданиба примерно на 20-25% по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ, ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса

Средняя экспозиция нинтеданиба выше на 33-50% у пациентов китайцев, тайваньцев и индусов и на 16% выше у японцев, а у корейцев - на 16-22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные о пациентов негроидной расы являются очень ограниченными; диапазон этих данных похож на таковой у пациентов европеоидной расы.

Нарушение функции печени

В специализированной фазе I исследования у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд - Пью) экспозиция на основе Cmax и AUC была в 2,2 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцев (90% ДИ 1,3 3,7 для Cmax и 90% ДИ 1,2-3,8 для AUC соответственно). У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами экспозиция была в 7,6 раза выше на основе Cmax (90% ДИ 4,4-13,2) и в 8,7 раза выше на основе AUC (90% ДИ 5,7-13,1) соответственно. Исследования у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд - Пью) не проводилось.

Одновременная терапия с пирфенидоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали одновременное применение нинтеданиба и пирфенидона пациентам с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Группа 1 получила однократную дозу 150 мг нинтеданиба до и после увеличения дозы пирфенидона до 801 мг три раза в сутки в равновесном состоянии (N = 20 пролеченных пациентов). Группа 2 получила лечение в равновесном состоянии с использованием 801 мг пирфенидону три раза в сутки и приняла участие в определении параметров ФК до и после 7 дней сопутствующего лечения вместе с нинтеданибом в дозе 150 мг дважды в сутки (N = 17 пролеченных пациентов). В группе 1 значение скорректированного отношение геометрических средних [90% доверительный интервал (ДИ)] Cmax и AUC0-tz нинтеданиба составили 93% (57-151%) и 96% (70-131%) соответственно (n = 12 для внутришньосубьектного сравнения). В группе 2 значения скорректированного отношение геометрических средних (90% ДИ)) равнялись 97% (86--110%) и 95% (86-106%) для Cmax, ss и AUCτ, ss пирфенидона соответственно (n = 12 для межсубъектного сравнения).

Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при применении в комбинации (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное лечение с бозентана

В специальном исследовании фармакокинетики одновременное применение лекарственного средства ОФЕВ с бозентаном исследовали с участием здоровых добровольцев. Пациенты получали одну дозу ОФЕВ 150 мг до и после нескольких доз бозентана 125 мг дважды в сутки в условиях стационара. Скорректированные средние геометрические соотношения (90% доверительный интервал (ДИ)) составляли 103% (86 - 124%) и 99% (91 - 107%) для Cmax и AUC0-tz нинтеданиба соответственно (n = 13), что указывает на то, что одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Коэффициент экспозиция-ответ

Анализы коэффициента экспозиция-ответ у пациентов с ИЛФ и другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом обнаружили слабую связь между уровнем нинтеданиба в плазме и повышением уровня АЛТ и / или АСТ. Фактическая введена доза может быть лучшим предиктором риска развития диареи любой интенсивности, даже если нельзя исключить уровень нинтеданибу в плазме как фактор, определяющий риск (см. Раздел «Особенности применения»).

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATХ L01X E31.

P-гликопротеин (P-gp)

Нинтеданиб является субстратом P-gp (см. Раздел «Фармакодинамика. Фармакокинетика»). В специальном исследовании взаимодействия препаратов установлено, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1,61 раза, а по показателю Cmax в 1,83 раза. Специальное исследование взаимодействия препаратов показало, что одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, по показателю AUC на 50,3%, а по показателю Cmax на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба). Активные ингибиторы P-gp (например кетоконазол, эритромицин или циклоспорин) в случае совместного применения с препаратом ОФЕВ могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба нужно тщательно отслеживать. При возникновении побочных реакций может потребоваться приостановления терапии, снижение дозы или отмена лечения ОФЕВ (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданибу. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимального индуцирующего действия на систему P-gp.

Изофермент цитохрома (CYP)

Изоферменты CYP берут только незначительное участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (BIBF 1202 - свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид BIBF 1202) не ингибувалы и не индуцировали изоферменты CYP (см. Раздел «Фармакодинамика Фармакокинетика»). Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанные на метаболизме CYP, считается небольшой.

Одновременное применение с другими препаратами

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременное применение нинтеданиба с бозентана не изменяет фармакокинетику нинтеданиба (см. Раздел «Фармакодинамика. Фармакокинетика»).

действующее вещество: нинтеданиб;

1 капсула содержит 150 мг нинтеданиба (в виде езилата);

вспомогательные вещества: триглицериды со средней, твердый жир, лецитин (соевый) (Е 322);

оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172);

чернила черного цвета для маркировки капсул: шеллак, этанол, пропиленгликоль (Е 1520), железа оксид черный (E 172).

ОФЕВ имеет незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. Во время применения препарата ОФЕВ пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста

Нинтеданиб может оказать негативное влияние на плод человека. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения ОФЕВ следует принять меры предосторожности для избежания беременности и использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата ОФЕВ. Пока неизвестно, может нинтеданиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщины, которые применяют гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный метод предотвращения беременности.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата ОФЕВ во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях на животных установлена ••репродуктивная токсичность этого активного вещества. Поскольку нинтеданиб может иметь эмбриотоксическое действие у человека, его не следует применять во время беременности (см. Раздел «Противопоказания»), тест на беременность необходимо сделать к терапии лекарственным средством ОФЕВ и во время лечения соответственно.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ОФЕВ.

Если во время терапии препаратом ОФЕВ развивается беременность, лечение следует прекратить и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического действия препарата.

Кормление грудью

Отсутствуют данные о выделении нинтеданибу и его метаболитов в грудное молоко. В доклинических исследованиях показано, что у животных в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданибу и его метаболитов (≤ 0,5% от величины дозы применялась). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения ОФЕВ кормления грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов обнаружено не было. В исследованиях подострой и хронической токсичности, при которых уровень системного действия препарата был сравним с уровнем, достигается при использовании максимальной рекомендованной дозы у человека (150 мг дважды в сутки), признаков нарушений фертильности у самок животных обнаружено не было.

Препарат применяют в педиатрической практике.

ОФЕВ показан для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) у взрослых.

ОФЕВ также показан для лечения других хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом у взрослых (см. Раздел «Фармакодинамика»).

ОФЕВ показан для лечения интерстициального заболевания легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС).

Повышенная чувствительность к нинтеданибу, арахиса или сои или к любой из вспомогательных веществ препарата.

В клинических исследованиях и постмаркетинговый период, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Для получения информации по лечению некоторых нежелательных явлений см. «Особенности применения».

В таблице 11 приведены побочные реакции по классам систем органов по MedDRA и по частоте возникновения использованием таких критериев оценки:

очень часто (> 1/10); частые (> 1/100 до <1/10); редкие (> 1/1 000 до <1/100); единичные (> 1/10 000 до <1/1 000) редкие (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 11.

Описание отдельных побочных реакций

Диарея

В клинических испытаниях (см. Раздел «Фармакодинамика») диарея была наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта. У большинства пациентов побочные эффекты были легкой и умеренной степени тяжести. В более чем двух третей пациентов диарея отмечалась в течение первых 3 месяцев лечения.

У большинства пациентов случаи нежелательные явлений удалось преодолеть с помощью противодиарейной терапии, снижения дозы или прекращения лечения (см. Раздел «Особенности применения»). Обзор случаев диареи в клинических испытаниях представлен в таблице 12.

Таблица 12

Случаи диареи в клинических испытаниях в течение 52 недель

Повышение уровня ферментов печени

В исследованиях INPULSIS повышение уровня ферментов печени (см. Раздел «Особенности применения») было зафиксировано в 13,6% пациентов, получавших терапию лекарственным средством ОФЕВ по сравнению с 2,6% пациентов, получавших плацебо. В исследовании INBUILD повышение уровня печеночных ферментов отмечалось в 22,6% по сравнению с 5,7% пациентов, получавших ОФЕВ и плацебо соответственно. В исследовании SENSCIS повышение уровня ферментов печени наблюдалось в 13,2% пациентов, получавших ОФЕВ по сравнению с 3,1% пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня ферментов печени было обратимым и не связанным с клинически выраженным заболеванием печени. Дополнительная информация о особых категорий пациентов, рекомендованных мероприятий и корректировки доз в случае диареи и повышение уровня ферментов печени приведена в разделах «Особенности применения» и «Способ применения и дозы».

Кровотечения

В клинических исследованиях доля пациентов, у которых наблюдались кровотечения, была несколько выше в группе препарата ОФЕВ или сравнимой в группах лечения (10,3% в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 7,8% в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 11,1% в группе ОФЕВ по сравнению с 12,7% в группе плацебо в исследовании INBUILD; 11,1% в группе ОФЕВ по сравнению с 8,3% в группе плацебо в исследовании SENSCIS). Легкие носовые кровотечения были наиболее частым среди случаев кровотечений как нежелательным явлениям. Тяжелые кровотечений отмечались редко в обеих группах (1,3% в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 1,4% в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 0,9% в группе препарата ОФЕВ сравнению с 1,5% в группе плацебо в исследовании INBUILD ; 1,4% в группе препарата ОФЕВ по сравнению 0,7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS).

Случаи кровотечений в течение послерегистрационного периода связанные с кровотечениями со стороны органов пищеварительной, дыхательной и центральной нервной систем, но не ограничиваются только ими. Наибольшая частота кровотечений связана с пищеварительной системой (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Симптомы

Зафиксированы случаи передозировки у двух пациентов, которые принимали участие в онкологической программе, при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Нежелательные явления, наблюдавшиеся были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Оба пациента полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышение дозы пациентом до 600 мг в сутки в течение 21 дня. За период неправильного приема препарата было зафиксировано развитие нежелательного явления (назофарингит) легкой степени, которое прошло в этом периоде без фиксирования любых других нежелательных реакций.

Лечение

Специфического антидота нет. В случае передозировки необходимо отменить препарат и проводить симптоматическую терапию.

Хранить при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Офев - это антинеопластическое средство, применяют при лечении идиопатического легочного фиброза и других хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких.