Ревивал капсулы гастрорезистентные твердые по 60 мг, 30 шт.

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Капсулы гастрорезистентные жесткие. Основные физико-химические свойства: жесткие желатиновые капсулы размером «0» со светло-серым корпусом и розовой крышечкой, содержащие пеллеты почти белого цвета.

Дулоксетин – это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Он незначительно ингибирует захват допамина, не имеет значительной родства с гистаминовыми и допаминовыми, холинергическими и адренергическими рецепторами. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина и, как следствие, усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе (ЦНС). Дулоксетин также оказывает болеутоляющее действие, что, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в ЦНС.

Абсорбция. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 ч после приема препарата. Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (приблизительно на 11%). 

Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови (приблизительно на 96%) как с альбумином, так и с α1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание белков.

Метаболизм. Дулоксетин метаболизируется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP1A2. Образующиеся метаболиты фармакологически не активны.

Вывод. Период полувыведения дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина в плазме крови составляет 101 л/час. 

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, наблюдалось двойное увеличение концентрации дулоксетина и величины экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные о дулоксетине ограничены у пациентов с легким или средним повреждением почек.

Печеночная недостаточность . Умеренное заболевание печени (класс В по классификации Чайлда-Пью) влияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый клиренс плазмы дулоксетина был на 79% ниже, видимый срок полураспада был в 2,3 раза длиннее и AUC – в 3,7 раза выше у пациентов с умеренными заболеваниями печени. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Другие антидепрессанты. Код АТХ N06A X21.

Ингибиторы МАО. Из-за риска возникновения серотонинового синдрома дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение не менее 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином.

Одновременное применение препарата Ревивал с селективными оборотными ингибиторами МАО, такими как моклобемид, не рекомендуется. Антибиотик линезолид – это обратный неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, которые получают препарат Ревивал.

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в обмене веществ дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), который является сильным ингибитором CYP1A2, снижает клиренс дулоксетина в плазме крови до 77% и увеличивает AUC0-t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему. При применении дулоксетина в комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС, особенно с подобным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметикы, антипсихотики, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты), необходимо принять определенные меры предосторожности.

Серотониновый синдром. Нужно с осторожностью назначать дулоксетин в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, вместе с моклобемидом или линезолидом, препаратами травы зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном.

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства.

Лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не влияет на одновременное применение с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки, ежедневно).

Лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP2D6. Дулоксетин – умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг два раза в сутки с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное назначение дулоксетина (40 мг дважды в сутки) увеличивает стационарный AUC тольтеродина (2 мг дважды в сутки) на 71%, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксильного метаболита и никаких корректировок дозы не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат Ревивал вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [TCAs], такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты.

Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфических исследований взаимодействия препарата in vivo не проводили.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антикоагулянтами средствами в связи с возможным повышением риска возникновения кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей INR, когда пациентам, которые получали варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению в ИНР с начального уровня или фармакокинетики R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин.

Антациды и антагонисты Н2. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином, не влияло на скорость или степень поглощения дулоксетина после введения пероральной дозы 40 мг.

Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курильщики имеют почти на 50% ниже концентрацию дулоксетина в плазме крови по сравнению с лицами, которые не курят.

дулоксетина гидрохлорид; 

1 капсула гастрорезистентная твердая содержит гидрохлорид дулоксетина 67,35 мг, что эквивалентно дулоксетину 60 мг;

другие составляющие: сахар сферический (сахароза, крахмал кукурузный), гипромелоза 2910/5mPa.s, кросповидон тип А, сахароза, гипромелозы ацетата сукцинат, триэтилцитрат (Е 1505), тальк, макрогол 8000;

оболочка капсулы: состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин, лаурилсульфат натрия, эритрозин (Е 127), железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172), вода очищенная.

Исследование влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. Ревивал может вызвать седативный эффект и головокружение. Во время лечения пациентам следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, которые вызвали материнскую токсичность.

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения дулоксетина беременным женщинам. Исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность при системном воздействии (AUC) дулоксетина ниже, чем максимальное клиническое влияние. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение селективного ингибитора обратного захвата серотонина в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (PPHN). Хотя связь PPHN с лечением СИЗЗСН не исследовалась, этот потенциальный риск не может быть исключен с применением дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (торможение повторного приема серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если иметь применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают гипотонию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания и сосания, дыхательные расстройства, эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни. Женщинам, которые принимают препарат Ревивал, необходимо рекомендовать сообщать врачу о том, что они забеременели или планируют беременность. Применение препарата в период беременности рекомендуется только при условии, если ожидаемая польза превышает риск.

Период кормления грудью

Дулоксетин очень слабо проникает в грудное молоко. Установленная доза для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет примерно 0,14% материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому прием Ревивала в период грудного кормления не рекомендуется.

Безопасность и эффективность применения дулоксетина детям (до 18 лет) не изучали, поэтому не следует назначать этой возрастной категории пациентов.

• Лечение большого депрессивного расстройства.
• Лечение диабетической периферической нейропатической боли.
• Лечение генерализованного тревожного расстройства.

• Повышенная чувствительность к дулоксетину или к любым вспомогательным веществам препарата.
• Одновременное применение с неселективными необратимыми ингибиторами МАО (МАО) или по крайней мере в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином.
• Заболевания печени, который могут привести к печеночной недостаточности.
• Одновременное применение с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.
• Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Нестабильная артериальная гипертензия, которая может спровоцировать гипертонический криз.

Большое депрессивное расстройство. Начальная и рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Дозировка более 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, была оценена с точки зрения безопасности. Однако нет клинических данных о том, что пациенты, не реагирующие на исходную рекомендуемую дозу, могут извлечь пользу из увеличения дозы.

Терапевтическая реакция обычно наблюдается через 2-4 недели лечения.

После стойкого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев во избежание рецидива. У пациентов, реагирующих на дулоксетин, и при анамнезе повторных эпизодов большой депрессии следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60-120 мг/сут.

Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 30 мг 1 раз в сутки. Препарат следует принимать независимо от еды. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу следует увеличить до 60 мг/сут.

При недостаточном эффекте лечения дозой 60 мг можно рассматривать повышение дозы до 90 или 120 мг в сутки.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2–4 недель. После закрепления ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев во избежание рецидива.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Начальная и рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от еды. Некоторым пациентам можно рекомендовать повышение дозы вплоть до максимальной – 120 мг/сут, распределенной на 2 приема.

Терапевтический эффект лечения наблюдается в течение 2 месяцев. У больных с неадекватной исходной реакцией дополнительная реакция после этого периода вряд ли возможна.

Необходимо регулярно оценивать терапевтическую пользу (как минимум каждые 3 месяца).

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста не рекомендуется регулировать дозы на основе возраста. Как и при применении любых лекарственных средств, следует быть осторожными при лечении пожилых людей, особенно при применении препарата Ревивал в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Ревивал не следует назначать пациентам с заболеванием печени или печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировать дозировку не нужно для пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Ревивал не следует назначать для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Прекращение лечения. Следует избегать резкого прекращения лечения. Дозу следует постепенно уменьшать в течение периода по меньшей мере от одной до двух недель, чтобы уменьшить риск отмены. Если невыносимые симптомы возникают после уменьшения дозы или после прекращения лечения, можно восстановить применение препарата в ранее установленной дозе. Впоследствии врач может продолжать снижать дозу, но более постепенно.

Чаще сообщали о тошноте, головной боли, сухости во рту, сонливости и головокружении. Большинство обычных побочных реакций было легкой и умеренной интенсивности. Они обычно отмечались в начале терапии и уменьшались при продолжении терапии.

Инфекции и инвазии: нечасто – ларингит.

Со стороны эндокринной системы: редко – гипотиреоз.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции, гиперчувствительность.

Метаболические расстройства: часто – снижение аппетита, нечасто – гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом), редко – дегидратация, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона 6.

Со стороны психики: часто – бессонница, ажитация, снижение либидо, тревожность, аномальные видения и аномальный оргазм, нечасто – суицидальное мышление 5,7, расстройства сна, бруксизм, дезориентация, апатия, редко – суицидальное поведение, агрессия и злостность 4.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, сонливость, часто – головокружение, тремор, парестезия, нечасто – миоклония, акатизия 7, нервозность, расстройства внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, нарушение сна, редко 1 психомоторное беспокойство 6, экстрапирамидные расстройства 6.

Со стороны органов зрения: часто – расплывчатость зрения, нечасто – мидриаз, расстройства зрения, редко – глаукома.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто – звон в ушах 1, нечасто – головокружение, боль в ушах.

Со стороны сердца: часто – сердцебиение, нечасто – тахикардия, суправентрикулярная аритмия, главным образом фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: часто – повышение артериального давления 3, приливы, нечасто – артериальная гипертензия 3,7, ортостатическая гипотензия 2, потеря сознания 2, ощущение холода в конечностях, редко – гипертонический криз 3,6.

Со стороны дыхательной системы: часто – зевота, нечасто – ощущение сжатия в горле, носовое кровотечение, редко – интерстициальное заболевание легких X, эозинофильная пневмония Y.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тошнота, сухость во рту, часто – рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе, запор, диарея, нечасто – желудочно-кишечные кровотечения 7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфа неприятный запах изо рта, наличие крови в стуле, микроскопический колит 9.

Со стороны гепатобилиарной системы : нечасто – повышенный уровень печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза), гепатит 3, острое поражение печени, редко – желтуха 6, печеночная недостаточность 6.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – повышенное потоотделение, сыпь, нечасто – ночное потение, контактный дерматит, крапивница, холодный пот, фоточувствительность, повышенная склонность к образованию синяков, редко – ангионевротический отек 6, синдром ‒ кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – костно-мышечная боль, мышечный спазм, нечасто – подергивание мышц, ощущение скованности мышц, редко – тризм.

Со стороны почек и мочевого пузыря: часто – дизурия, полакурия, нечасто – задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи, редко – аномальный запах мочи.

Со стороны репродуктивной системы: часто – эректильная дисфункция, нарушение или задержка эякуляции, редко – менструальные расстройства, половые расстройства, гинекологические кровотечения, поясничная боль, редко – симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия.

Общие расстройства: часто – утомляемость, падение 8, нечасто – боль в груди 7, плохое самочувствие, чувство холода, озноб, жажда, слабость, чувство жара, нарушение походки.

Проведенные исследования: часто – снижение массы тела, нечасто – увеличение массы тела, повышение уровня креатининфосфокиназы в крови, увеличение уровня калия в крови, редко – повышение уровня холестерола в крови.

1 – Случаи судорог и звон в ушах наблюдались после прерывания лечения.

2 – Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

3 – Пациентам, у которых наблюдается постоянное повышение АД при приеме дулоксетина, необходимо уменьшать дозу или постепенно прекращать терапию препаратом. 

4 – О случаях агрессии и озлобленности сообщали в начале лечения и после прерывания лечения.

5 – О случаях суицидального мышления и суицидального поведения сообщалось в начале лечения и сразу после прерывания лечения.

6 – Установлена ​​частота побочных реакций по постмаркетинговым исследованиям, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

7 – Статистически значимо не отличаются от плацебо.

8 – Случаи падения были более частыми у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

X – Установлена ​​частота по плацебо-контролируемым клиническим исследованиям.

Y – Установлена ​​частота побочных реакций по постмаркетинговым исследованиям, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Прекращение терапии дулоксетином (особенно внезапное прекращение) часто сопровождается синдромом отмены. Самыми частыми побочными реакциями являются: сенсорные расстройства (включая парестезии или ощущение поражения электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные мечты), усталость, сонливость, ажитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головные боли, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение.

Обычно для СИЗОС эти события являются легкими или средними и самоконтрольными, однако у некоторых пациентов они могут быть серьезными и/или длительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счет сокращения дозы, если лечение дулоксетином больше не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдали небольшие, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови натощак у пациентов с применением дулоксетина. HbA1c был стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и плацебо. В фазе продолжения этих исследований, длившейся до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3%. Также наблюдалось незначительное увеличение глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов с применением дулоксетина, тогда как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное уменьшение количества групп риска.

Интервал QT с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин и плацебо, не наблюдалось.

Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков подобен наблюдаемому у взрослых. У детей при приеме дулоксетина наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 недель исследований по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов с плацебо. Впоследствии в течение 4-6 месяцев пациенты в среднем переориентировались на восстановление до ожидаемого базового уровня массы тела, исходя из данных о популяции со сверстниками по возрасту и полу.

В исследованиях до 9 месяцев наблюдалось общее среднее снижение на 1% в росте (снижение на 2% у детей в возрасте 7-11 лет и повышение в 0,3% у подростков (12-17 лет)) при лечении дулоксетином педиатрических пациентов.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зафиксированы летальные случаи, прежде всего при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе около 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, синдром серотонина, судороги, рвота и тахикардия.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. При появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть уместным, если оно проводится сразу после приема препарата или в симптоматических целях. Активированный уголь снижает абсорбцию препарата. Дулоксетин обладает большим объемом распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Ревивал капсулы гастрорезистентные твердые по 60 мг, 30 шт. относятся к группе антидеприсантов. Применяются только по назначению врача. В аптеках отпускаются по рецепту.