СИМВАСТАТИН САНДОЗ 20 мг N30 таблетки

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 20 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с риской с обеих сторон и тиснением 20 с одной стороны.

Симвастатин – гипогликемическое вещество, которое получают из продукта ферментации Aspergillus lerreus. После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется в печени и образовании соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (З-гидрокси-З-метилглютарил-КоА-редуктазы) – фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию в биосинтезе холестерина.

Симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни ХС, ХС ЛПНП. ЛПНП образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта симвастатина может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и из стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к сниженной продукции и повышенному катаболизму ХС ЛПНП. Уровни аполипопротеина также значительно снижаются при лечении симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно повышает ХС ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека крайне мала. Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные относительно детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выведение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Выявлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системном кровообращении после пероральной дозы симвастатина составляет <5% принятой дозы. Cmax активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию. Результаты изучения фармакокинетики однократной и многократных доз симвастатина свидетельствуют о том, что не происходит какого-либо накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет >95%.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP 3A4. Наиболее значимыми метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина) за 96 часов 60% меченого препарата было выделено в кале и 13% – в моче. Определенное в кале количество представляет собой эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, который выводится с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После в/в инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его T½ составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3% дозы. Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1. Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLC01B1. У носителей аллели с.521T>C гена SLC01B1 наблюдается сниженная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты составляет 120% у гетерозиготных носителей (CT) аллели С и 221% у гомозиготных (CC) носителей по сравнению с пациентами с наиболее распространенным генотипом (TT). Аллель С в европейской популяции отмечается с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС определяют с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCOIB1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, которая может повышать риск развития рабдомиолиза.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX C10А А01.

Несколько механизмов могут способствовать взаимодействию с ингибиторами ГМГ-Ко-A редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые пути ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме и привести к миопатии/рабдомиолизу. Несколько механизмов могут способствовать взаимодействию с ингибиторами ГМГ-Ко-A редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые пути ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме и привести к миопатии/рабдомиолизу.

Обратитесь к инструкциям по применению одновременно используемых препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином, изменениями, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировкой дозы и режима лечения.

Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, растет при одновременном введении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатина в плазме крови. По комбинации симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму рисков при применении кождого отдельного препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/день) ниацина.

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщенно приведены в таблице.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые ассоциируются с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Эффекты других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза вследствие повышения концентрации ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме во время терапии с применением симвастатина. К таким ингибиторам принадлежат итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат.

Одновременное применение итраконазола приводило к более чем 10-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты).

Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом противопоказана.

Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина) в течение такой терапии. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими, менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом.

Флуконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, который ассоциировался с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола.

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при совместном назначении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит, прежде всего, частично из-за подавления CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном назначении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано.

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, вследствие угнетения пути глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1. Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) еще неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если необходимо систематическое лечение фузидиновой кислотой, в настоящее время лечение симвастатином следует прекратить. Прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме.

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме симвастатина с амиодароном. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, принимающих этот препарат попутно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг. Известно, что одновременный прием с верапамилом приводил к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего, частично из-за подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих препарат одновременно с верапамилом.

Дилтиазем. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином 80 мг. Известно, что одновременный прием с дилтиаземом приводил к 2,7 кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего, частично из-за подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих одновременно дилтиазем.

Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином 80 мг, имеют повышенный риск развития миопатии. Известно, что одновременный прием амлодипина приводил к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих одновременно амлодипин.

Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина. Итак, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, умеренно ингибируют CYP3A4 попутно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, которые имеют повышенный риск появления миопатии.

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Одновременное назначение лекарственных средств, которые являются ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к развитию миопатии.

Ингибиторы белкa резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме и развитию миопатии.

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременное применение однократной дозы никотиновой кислоты пролонгированного действия 2 г с симвастатином 20 мг приводило к умеренному повышению показателей AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и показателя концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови Cmax.

Даптомицин. Случаи миопатии и/или рабдомиолиза наблюдались при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз. Пациентам, принимающим даптомицин, следует временно приостановить применение симвастатина.

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок подавляет цитохром P450 3A4. Одновременный прием больших количеств (более 1 литра в день) грейпфрутового сока и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Потребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.

Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при одновременном приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором СYР3А4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. Известно, что в ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при одновременном применении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не имеет ингибирующего влияния на цитохром Р450 3А4. Поэтому не ожидается, что симвастатин влияет на концентрации в плазме веществ, которые метаболизируются при участии цитохрома Р450 3А4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом – больные с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20-40 мг/сут умеренно увеличивал эффект антикоагулянтов кумаринового: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное отношение (МЧС), росло с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У пациентов, принимающих антикоагулянты, кумариновое и протромбиновое время нужно определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило незначительного изменения протромбинового времени. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами кумариновыми. При изменении дозировки или прекращения приема симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Действующее вещество: simvastatin:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 симвастатина;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, вязкость 6 сП, гипромелоза, вязкость 15 сП, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172)*, железа оксид красный (Е 172), этанол 96 %**, вода*;

* - содержится только в таблетках с дозировкой 20 мг.

* * - компоненты испаряются в процессе производства.

Симвастатин Сандоз имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако, при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.

Беременность.

Симвастатин Сандоз противопоказан беременным. Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не было приведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам Имих - КоА-редуктазы. Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, которые принимали симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-Ко-редуктазы, отличается от той, что наблюдается в общей популяции, лечение матери препаратом Симвастатин Сандоз может снизить у плода уровень мевалоната, который является продуктом биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств во время беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Применение симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет утверждения, что женщина не беременна.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в материнское молоко, а также из-за большого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим Симвастатин Сандоз, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность.Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

В связи с недостаточностью опыта применения препарат детям в возрасте до 10 лет не рекомендуется.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточной.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, в качестве дополнения к диете и другого липидоснижающего лечения (например афереза липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются надлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклерот ичною сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым компонентам препарата.

Заболевания печени в активной фазе или необъяснимое и стойкое повышение уровней трансамипаз сыворотки.

Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол. кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларигромицин, телитромицин и нефазодон и лекарственных средств, которые содержат кобицистат (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даиазола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые получают ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Способ применения и дозы». «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий ».

Диапазон дозировки – от 5 до 80 мг перорально один раз в день вечером. До начала лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которой необходимо соблюдать во время лечения. Подбор дозы, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее 4 нед до максимальной лобной дозы 80 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, не разжевывая, как правило, вечером вместе с едой. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками (см. разделы «Особенности применения», «Фармаколог; ).

Из-за повышенного риска развития миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, дозу 80 мг назначают только пациентам, которые постоянно принимают дозу 80 мг симвастатина без признаков мышечной токсичности.

Из-за этого риска пациентам, у которых не достигнуто достаточное снижение уровня холестерина липопротеиев низкой плотности при дозе 40 мг, не следует принимать дозу 80 мг симвастатина, но им следует перейти на альтернативный, основанный на снижении уровня холестерина ЛГИНИЦ. режим, приводящий к большему снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Риск развития миопатии обычно является известным дозозависимым эффектом для него класса при применении всех статинов.

Гиперхолестеринемия

Обычно начальная доза составляет 10-20 мг/сут, которая принимается однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45%) снижение уровня ХС-ЛПНП. начальная дозировка может составлять 20-40 мг один раз в сутки вечером. Подбор по необходимости нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Дозу следует снизить, если уровень общего холестерина снижается до 160 мг/дл (14,1 ммоль/л) или уровень холестерина липопротеиев низкой плотности снижается до 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Лечение следует прекратить, если через 3 месяца терапии не достигнут удовлетворительного эффекта.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая начальная доза симвастатина - 10 мг в сутки однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферез в ЛИ ИНЩ) или если такое лечение недоступно. Для пациентов, одновременно с симвастатином принимающих ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычная доза для пациентов с высоким риском развития ИБС или существующей ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее), в т.ч. пациентов с сахарным диабетом, цереброваскулярными заболеваниями или заболеваниями периферических сосудов или специфической болезнью сердца составляет 20-40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз по необходимости погребно осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Симвастатин Сандоз эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать или по > 2 ч до или через 4 ч после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, принимающих Симвастатин Сандоз одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел "Противопоказания"), или с фенофибратом, доза препарата Симвастатин Сандоз не должна превышать 10 мг/день. Для пациентов, одновременно принимающих Симвастатин Сандоз верапамил или дилтиазем, суточная доза Симвастатин Сандоз не должна превышать 10 мг. Для пациентов, одновременно с препаратом Симвастатин Сандоз принимают амиодарон, амлодипин, или ранолазин, суточная доза.

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) следует тщательно учесть целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг/сут и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пожилым пациентам

Не требуется корректировки дозы.

Применение детям (10-17 лет)

Для детей (ребята возрастной стадии Таннера II и.и старшие и девушки, у которых, по крайней мере, один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 ми один раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать при лечении симвастатином.

Рекомендуемые дозы – 10-40 мг в сутки максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. раздел «особенности применения». », подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Опыт применения препарата Симвастатин Сандоз детям до 10 лет ограничен.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождающийся ростом активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (В). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией, и очень редко приводит к летальным исходам.

Риск развития миопатии растет при высоких уровнях ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, которые препятствуют /или транспорта симвастатина.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от величины дозы. Согласно имеющимся данным, частота проявления миопатии составляет примерно 0,03, 0,08 и 0,61% при дозах 20, 40 и 80 мг/сут соответственно.

У пациентов с инфарктом миокарда, которые в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг/день (средний период наблюдения 6,7 года), частота миопатии составляла примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, принимавших 20 мг/день. Приблизительно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения.

Частота появления миопатии в течение каждого следующего года лечения составила примерно 0,1%. Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию другими статинами с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП.

Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения на более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходим препарат, вступающий во взаимодействие, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Снижена функция белков-переносчиков

При пониженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипа.

У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет, в целом, примерно 1%. Имеются данные, что гомозиготные носители аллеля С (которые обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5%. .

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует провести у них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения «польза/риск», и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более 5-кратного по сравнению с ВМН) уровни следует повторно измерить через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением

Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, нужно предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности у мышечной болезни; язах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:

• летний возраст (возраст ≥ 65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в отношении возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз ВМН) лечение не следует начинать.

Во время лечения

При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если обнаружено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышены (5 раз ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы 5 раз ВМН, то можно рассмотреть возможность прекращения лечения.

Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов.

Если симптомы исчезли и креатинкиназы вернулись в норму, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии.

Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином следует временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения выборных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы , лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телопревиром, эритромицином, кларитромицином, кларитромицином, кларитромицином . Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином во время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина).

Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано. Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата.

Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию. Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами должно быть прекращено на весь период приема фузидиновой кислоты.

Были сообщения о рабдомиолезе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости, боли в мышцах или другой боли. Терапию статином можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например при тяжелых инфекциях, сопутствующий прием симвастатина и фузидиновой кислоты возможен только под тщательным медицинским наблюдением. Комбинированное применение симвастатина в дозах более 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать.

У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 40 мг симвастатина.

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии; в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо принять во внимание корректировку дозы симвастатина.

Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КoA-редуктазы и липидомодифицирующих доз (1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии, и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

Поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам-азиатам одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципимокс по структуре похож на ниацин. Хотя соответствующих исследований с аципимоксом не проводились, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен.

Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил большую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг.

Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в том числе дозами 40 мг или выше) сопутствуя с липидомодифицирующими дозами (1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующими дозами (1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин.

Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, принимающих симвастатин сопутствуя с липидомодифицирующими дозами (1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин.

Влияние на печень

Есть данные, что у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в 3 раза ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы.

Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода). ) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем.

В случае, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при стойком превышении ВМН в 3 раза, препарат необходимо отменить. Аланинаминотрансфераза может исходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию. В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин.

При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует снова начинать прием препарата. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным.

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось об умеренном (3 ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения были вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет

Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому это не должно быть причиной прекращения лечения статинами.

Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела – 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) нужно контролировать как клинически, так и биохимически соответственно к национальным установкам.

Интерстициальная болезнь легких

Случаи интерстициальной болезни легких указывались в отчетах по применению некоторых статинов, особенно при долгосрочной терапии. Симптомы могут включать диспное, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если подозревают развитие у пациента интерстициальной болезни легких, терапию с применением статинов следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП и проявлялась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, проявляющихся клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Гипертриглицеридемия

Симвастатин снижает уровни триглицеридов только умеренно. Его не следует назначать, если гипертриглицеридемия является основным нарушением. Это также относится к гиперлипидемии типа I, IV и V. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Частота побочных реакций приведена в соответствии со следующими категориями: очень частые (> 1/100, < 1/10), нечастые (> 1/1000, < 1/100), единичные (> 1/10000, <- 1 1000), редкие (> 1/10000), неизвестно (нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редкие – анемия.

Психические нарушения: редкие – бессонница, неизвестно – депрессия.

Со стороны нервной системы: редкие – головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия, нарушения памяти.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: неизвестно – интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: редкие – запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: редко – гепатит/желтуха, очень редкие: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани: редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности, миалгия, мышечные спазмы.

* По результатам клинических исследований, миопатия чаще возникала у пациентов, которые принимали симвастатин в дозе 80 мг в день, в сравнении с пациентами, которые принимали 20 мг в день (0,10% против 0,02%, соответственно).

Неизвестно: тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия**

** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ЮНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами ЮНМ, которые клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно – эректильная дисфункция.

Со стороны иммунной системы: редкие – астения. Изредка сообщалось о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

Исследование: редко – повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланинамино трансферазы, аспартатам инотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня сывороточной креатинкиназы. При приеме статинов сообщали о повышении НbА1с и уровней глюкозы сыворотки в состоянии натощак. Изредка были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина: время до начала появления симптомов и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было разным. При приеме некоторых станинов сообщали о следующих побочных явлениях: расстройства сна, включая ночные кошмары, половая дисфункция, сахарный диабет: частота появления будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки (в возрасте 10-17 лет)

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возраста стадии Таннера II и выше и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (п = 175 ) профили безопасности и переносимости были в целом подобны таковым, как у пациентов, принимавших плацебо. Долгосрочные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Нет достаточного количества данных после одного года лечения.

На сегодня известны несколько случаев передозировки. Максимально принятая доза составляла 3,6 г.

Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки в случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить блистер в картонной коробке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки "Симвастатин Сандоз" показаны для лечения гиперхолестеринемии и для сердечно-сосудистой профилактики.