СИМВАСТАТИН САНДОЗ 40 мг N30 таблетки

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 40 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с риской с обеих сторон и тиснением 40 с одной стороны.

Механизм действия

Симвастатин - гипогликемическая вещество, которое получают из продукта ферментации Aspergillus lerreus. После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактонов, гидролизуется в печени и образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующее активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (З-гидрокси-З-метилглютарил-КоА-редуктазы) - фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтезе холестерина.

Симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни холестерин} липопроиеинов ны зской плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПДИИЩ) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПОНП,так и из стимуляции рецепторов ЛПНП. приводя к уменьшенному продуцированию иа увеличенного катаболизма холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина в также значительно падают во время лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется. превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме человека очень мала. Фармакокинеические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные о детях и подростках отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо встасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Было выявлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системном кровообращения после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % дозы Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается примерно через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию.

Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного приготовления.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. раздел «противопоказания». "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Крупнейшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60% меченого препарата было выделено в испражнениях и 13% в моче. Обнаруженное в испражнениях количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, выделяемый с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3 дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика оатр1в1.

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1.

У носителей аллели С. 521т>с гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАГРИВ1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита - симвасгациновой кислот составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллели с и 221% у гомозиготных (СС) носителей, по сравнению с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1.5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCOIBI существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «особенности применения»).

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX C10А А01.

Несколько механизмов могут способствовать взаимодействию с ингибиторами ГМГ-Ко-A редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые пути ферментов (например CYP3A4) и/или транспортера (например OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме и привести к миопатии/рабдомиолиза.

Обратитесь к инструкциям по применению одновременно используемых препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином, изменения, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможна корректировка дозы и режима лечения.

Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакодинамическая взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающей лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатии. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, растет при одновременном введении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическая взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. Раздел «Фармакокинетического взаимодействия» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). По комбинации симвастатина и фенофибрата, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму рисков при применении кожно отдельного препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующей дозами (≥ 1 г/день) ниацина (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщенно в таблице (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

действующее вещество: simvastatin:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг симвастатина;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, вязкость 6 сП, гипромеллоза, вязкость 15 сП, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), этанол 96 %**;

** - компоненты испаряются в процессе производства.

Симвастатин Сандоз не имеет ни одного или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако, при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.

Беременность. Симвастатин Сандоз противопоказан беременным (см. раздел "Противопоказания"). Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не было приведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам Имих - КоА-редуктазы.

Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, которые принимали симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-Ко-редуктазы, отличается от той, что наблюдается в общей популяции, лечение матери препаратом Симвастатин Сандоз может снизить у плода уровень мевалоната, который является продуктом биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом,и обычно прекращение приема липидоснижающих средств во время беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Применение симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет утверждения, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболии и в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в материнское молоко, а также из-за большого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим Симвастатин Сандоз, следует воздержаться ВИЧ кормление грудью (см. Противопоказания").

Фертильность. Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

В связи с недостаточностью опыта применения препарата детям в возрасте до 10 лет не рекомендуется.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточной.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, в качестве дополнения к диете и другого липидоснижающего лечения (например афереза липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются надлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым компонентам препарата.

Заболевания печени в активной фазе или необъяснимое и стойкое повышение уровней трансамипаз сыворотки.

Беременность и период кормления грудью (см. также раздел «Применение в период вате шестые или кормления грудью»).

Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларигромицин, телитромицин и нефазодон и лекарственных средств, которые содержат кобицистат (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даиазола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые получают ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Способ применения и дозы». «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий ».

Диапазон дозирования — от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. До начала лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую необходимо соблюдать во время лечения. Подбор дозы при необходимости следует осуществлять с интервалами продолжительностью не менее 4 нед до максимальной суточной дозы 80 мг. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целыми, не разжевывая, как правило, вечером во время еды. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Вследствие повышенного риска развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, дозу 80 мг назначают только пациентам, которые постоянно принимают дозу 80 мг симвастатина без каких-либо признаков мышечной токсичности.

Из-за этого риска пациентам, у которых не достигнуто достаточного снижения уровня ХС ЛПНП при дозе 40 мг, не следует принимать дозу 80 мг симвастатина. Но им следует перейти на альтернативный, основанный на снижении уровня ХС ЛПНП, режим, который обусловливает большее снижение уровня ХС ЛПНП. Риск развития миопатии является обычным известным дозозависимым эффектом для этого класса при применении всех статинов.

Гиперхолестеринемия. Обычно начальная доза составляет 10–20 мг/сут и принимается однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (на >45%) снижение уровня ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг один раз в сутки вечером. Подбор доз по мере необходимости следует осуществлять вышеизложенным способом.

Дозу следует снизить, если уровень общего ХС снижается до 160 мг/дл (4,1 ммоль) или уровень ХС ЛПНП снижается до 100 мг/дл (2,6 ммоль). Лечение необходимо прекратить, если через 3 мес терапии не достигнут удовлетворительный эффект.

ГоСГ. Рекомендованная начальная доза симвастатина — 40 мг однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидоснижаещему лечению (например аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно. Для пациентов, одновременно с симвастатином принимающих ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза для пациентов с высоким риском развития ИБС или существующей ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее), в том числе пациентов с сахарным диабетом, цереброваскулярными заболеваниями или заболеваниями периферических сосудов или специфическим заболеванием сердца, составляет 20–40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз при необходимости следует осуществлять вышеизложенным способом.

Сопутствующая терапия. Симвастатин Сандоз эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать или за 2 ч до, или через 4 ч после применения секвестранта желчных кислот. Для пациентов, принимающих Симвастатин Сандоз одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), либо с фенофибратом, доза Симвастатина Сандоз не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с препаратом Симвастатин Сандоз применяющих верапамил или дилтиазем, суточная доза препарата Симвастатин Сандоз не должна превышать 10 мг. Для больных, которые одновременно с препаратом Симвастатин Сандоз принимают амиодарон, амлодипин или ранолазин, суточная доза препарата Симвастатин Сандоз не должна превышать 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг/сут и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение у пациентов пожилого возраста. Необходимость коррекции дозы отсутствует.

Применение у детей (возраст 10–17 лет). Для детей (мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девочки, у которых, по меньшей мере, один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с ГоСГ рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. Перед началом лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, придерживаться которой следует при лечении симвастатином. Рекомендуемые дозы — 10–40 мг/сут: максимальная рекомендуемая лоза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Фармакодинамика). Подбор дозы следует проводить с интервалами ≥4 нед. Опыт применения препарата Симвастатин Сандоз у детей в возрасте до 10 лет ограничен.

Частота побочных реакций приведена в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (подсчет невозможен по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — анемия.

Психические нарушения: очень редко — бессонница; неизвестно — депрессия.

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезии, головокружение, периферическая нейропатия; очень редко — нарушение памяти.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: неизвестно — интерстициальная болезнь легких (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

Нарушения со стороны ЖКТ: редко — запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: гепатит/желтуха; летальная и нелегальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани: редко — миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с/без ОПН (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), миалгия, мышечные спазмы; неизвестно — тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОНМ)**.

*Согласно результатам клинических исследований, миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг/сут (0,1% против 0,02% соответственно).

**Очень редко отмечали случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке крови, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротизирующей миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ),

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно — эректильная дисфункция.

Со стороны иммунной системы: редко — астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

Исследования: редко — повышение уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ и гамма-глютамилтранспептидазы) в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); повышение уровня ЩФ: повышение уровня КФК в сыворотке крови (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При применении некоторых статинов сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови натощак. Изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем — 3 нед) было разным. При приеме некоторых статинов сообщали о таких дополнительных побочных явлениях: расстройства сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).

Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет). В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возраста стадии Таннера II и старше и девушки, у которых по крайней мере 1 год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом подобен таковому у лиц, принимавших плацебо. Долговременное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после 1 года лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

На сегодня известны несколько случаев передозировки. Максимально принятая доза составляла 3,6 г.

Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки в случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненностью или слабостью, и сопровождается повышением активности КФК в >10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда приобретает форму рабдомиолиза, с/без ОПН, обусловленной миоглобинурией; очень редко отмечали летальные случаи. Риск миопатии повышается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты), что частично может быть связано со взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорту симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина по сравнению с таковым у лиц, получающих терапию, основанную на других статинах, с подобной эффективностью относительно снижения ХС ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших эффекта лечения препаратом в более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым нужен препарат взаимодействия, следует применять симвастатин в более низкой дозе или альтернативный, основанный на статине, режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Следует с осторожностью применять симвастатин пациентам монголоидной расы и назначать минимальную дозу.

Сниженная функция белков-переносчиков. При сниженной функции печеночных белков — переносчиков из семейства OATP может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибирования взаимодействующих средств (например циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLC01B1 (с.521T>C) генотипа.

У пациентов — носителей аллели SLC01B1 (с.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается повышенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск развития миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллели С (которых обозначают как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15%, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) — 1,5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По мере возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, целесообразно проводить у них генотипирование на наличие аллели С в рамках оценки соотношения польза/риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение КФК. Уровень КФК не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения КФК, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня КФК в начале (>5-кратное по сравнению с ВГН) уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также лиц, которым была повышена доза симвастатина, требуется предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего начального значения уровень КФК необходимо измерить до начала лечения в таких ситуациях:

• пожилой возраст (≥65 лет);

• женский пол;

• нарушение функции почек;

• неконтролируемый гипотиреоз;

• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;

• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статинами или фибратом;

• злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибратов или статина, лечение другим средством этого класса необходимо начинать с осторожностью.

При значительном исходном повышении уровня КФК (в >5 раз выше ВГН) лечение не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина, следует определить уровни КФК. Если эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (в >5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни КФК в <5 раз выше ВГН, то требуется рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Очень редко наблюдались случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке крови, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если симптомы исчезли и уровни КФК нормализовались, необходимо рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокую частоту миопатии отмечали у пациентов, которым повышали дозу до 80 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня КФК, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином необходимо временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения обширных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повыситься при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитампида и симвастатина этот риск возрастает (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP 3A4: итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (увеличивают AUC примерно в ≥5 раз) невозможно отменить, следует прекратить лечение симвастатином на время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо избегать сочетанного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или на протяжении 7 дней после прекращения приема фузидиновой кислоты. Если применение системной фузидиновой кислоты является необходимым, лечение статинами следует прекратить на на весь период приема фузидиновой кислоты. Имеются сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости, боли или болезненности в мышцах. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения при тяжелых инфекциях, необходимость сочетанного приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированного применения симвастатина в дозах >20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать.

У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина возрастает риск миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как обладающие умеренным ингибирующим эффектом на CYP 3A4 сочетанно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP 3A4 (препаратом, увеличивающим AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. При сочетанном применении определенных умеренных ингибиторов CYP 3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 40 мг симвастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии; в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо принять во внимание коррекцию дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг у пациентов, получающих сочетанную терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сочетанным приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Требуется тщательное наблюдение пациентов относительно появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии и при повышении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0,24% среди пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24% пациентов-китайцев, которые применяли симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен.

Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил более высокую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов-китайцев, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в частности дозами ≥40 мг) в сочетании с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов монголоидной расы, принимающих симвастатин в сочетании с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратов, содержащих ниацин.

Влияние на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечали устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (в >3 раза выше ВГН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Лицам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрации, затем — через 3 мес после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень трансаминаз в сыворотке крови. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при стойком превышении в 3 раза ВГН, препарат необходимо отменить. Отметим, что АлАТ может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение АлАТ с КФК может свидетельствовать о миопатии (см. выше — Миопатия/рабдомиолиз).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения симвастатином требуется немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует снова начинать прием симвастатина.

Препарат необходимо применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным.

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось об умеренном (в <3 ВГН) повышении активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет. Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты с риском (уровень глюкозы крови натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенные ТГ, АГ) требуют мониторинга как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными указаниями.

Интерстициальная болезнь легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если имеются подозрения, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статинами следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических исследований не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение у лиц пожилого возраста. Эффективность симвастатина для лечения больных в возрасте >65 лет, применявших его во время контролируемых клинических исследований, оценена в отношении снижения уровней общего и ХС ЛПНП и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Повышение частоты побочных эффектов, выявляемых клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Гипертриглицеридемия. Симвастатин снижает уровни ТГ только умеренно. Его не следует назначать, если гипертриглицеридемия является основным нарушением. Это также касается гиперлипидемии I, IV, V типа.

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить блистер в картонной коробке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки Симвастатин Сандоз показаны для лечения гиперхолестеринемии и для сердечно-сосудистой профилактики.