Синджарди таблетки по 12,5 мг/1000 мг, 60 шт. (10х6)

Препарат Синджарди

Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что таблетки комбинированного препарата Синджарди (емпаглифлозин/метформина гидрохлорид) в дозе 12,5 мг/1000 мг является биоэквивалентными в соответствующие доз емпаглифлозину и метформина в виде отдельных таблеток, которые принимают одновременно.

Применение емпаглифлозину/метформина в дозе 12,5 мг/1000 мг после приема пищи приводило к снижению AUC на 9% и снижение максимальной концентрации на 28% в группе приема емпаглифлозину сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина AUC уменьшалась на 12%, Cmax уменьшалось на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемый влияние пищи на емпаглифлозин и метформин нельзя считать клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется применять вместе с пищей, препарат Синджарди также предлагается принимать вместе с пищей.

Емпаглифлозин

Абсорбция

Фармакокинетика емпаглифлозину подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2-го типа. После приема внутрь емпаглифлозин быстро поглощался, пиковые концентрации в плазме крови отмечались при среднем tmax 1,5 часа после приема. После этого концентрации в плазме снижались двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние AUC и Cmax в плазме крови в состоянии покоя составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л в случае применения емпаглифлозину 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л в случае применения емпаглифлозину 25 мг один раз в сутки. Системное действие емпаглифлозину увеличивалась пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры емпаглифлозину в состоянии покоя после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику по времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике емпаглифлозину между здоровыми добровольцами и пациентами с диабетом 2-го типа не было.

Фармакокинетика емпаглифлозину в дозе 5 мг дважды в сутки и емпаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки сравнивалась с таковой у здоровых добровольцев. Общая экспозиция (AUCSS) емпаглифлозину течение 24 часов при приеме емпаглифлозину в дозе 5 мг дважды в сутки была подобна общей экспозиции при введении емпаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки. Как и ожидалось, прием емпаглифлозину в дозе 5 мг дважды в сутки по сравнению с приемом емпаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки приводил к низкому Cmax и высоких минимальных концентраций емпаглифлозину в плазме крови (Cmin).

Введение емпаглифлозину 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния; AUC снизилась примерно на 16%, а Cmax - примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику емпаглифлозину нельзя считать клинически значимым. Емпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток препарата Синджарди (емпаглифлозину/метформина) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.

Распределение

Очевидный объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л, исходя из анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального раствора [14C] -емпаглифлозину здоровым добровольцам разделение эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы - 86%.

Метаболизм

Существенные метаболиты емпаглифлозину в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами быть три конъюгаты глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное действие каждого метаболита составляла менее 10% от всего материала, связанного с препаратом. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма емпаглифлозину у человека есть глюкуронидация уридин 5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазамы UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевиден терминальный период полувыведения емпаглифлозину составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс - 10,6 л/час. Вариации между субъектами и окончательные изменения перорального клиренса емпаглифлозину составляли 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации емпаглифлозину в плазме крови в состоянии покоя достигались в 5-ю дозы. Согласно периода полувыведения до 22% накопления (по AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [14C] -емпаглифлозину здоровым добровольцам примерно 96% радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Выходной препарат в неизмененном виде составлял большую часть связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с калом. Выходной препарат в неизмененном виде составлял примерно половину связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 - <90 мл/мин) и пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) AUC емпаглифлозину увеличилась примерно на 18%, 20%, 66% и 48% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни емпаглифлозину в плазме крови были подобными у пациентов с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью/ТСНН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни емпаглифлозину в плазме крови были примерно на 20% выше у пациентов с легкой и тяжелой расстройством функции почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевиден пероральный клиренс емпаглифлозину уменьшался со снижением клиренса креатинина, обусловливая усиления действия препарата.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени в соответствии с классификацией Чайльд-Пью AUC емпаглифлозину увеличилась примерно на 23%, 47% и 75%, а Cmax - примерно на 4%, 23% и 48% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела (ИМТ) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2 соответственно по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пол

Пол не было клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину.

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику емпаглифлозину.

Дети

В педиатрическом исследовании изучали фармакокинетику и фармакодинамику емпаглифлозину (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков ≥ 10 - <18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные фармакокинетические и фармакодинамические данные соответствовали таковым у взрослых.

Метформин

Абсорбция

После приема дозы метформина максимальная концентрация (Tmax) достигается через 2,5 часа. Биодоступность таблеток метформина гидрохлорида 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После приема неабсорбированная доля, вышла с калом, составляла 20-30%. После приема абсорбция метформина гидрохлорида является насыщаемая и неполной. Фармакокинетика абсорбции метформина гидрохлорида считается нелинейной. При соблюдении рекомендуемых доз и режима приема метформина концентрации в плазме крови в состоянии покоя достигается в течение 24-48 часов и в целом составляют менее 1 мкг/мл. По данным контролируемых клинических исследований максимальные уровни метформина в плазме крови (Cmax) не превышали 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз.

Еда уменьшает степень и несколько задерживает абсорбцию метформина. После приема дозы 850 мг метформина гидрохлорида наблюдалось уменьшение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC (площади под кривой) на 25% и задержка во времени достижения максимальной концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин переходит в эритроциты. Пик в крови является меньше пик в плазме, и достигается за одинаковое время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют собой вторичный отдел распределения. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 литров.

Метаболизм

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты у людей обнаружены не были.

Выведение

Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы явный конечный элиминационный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа.

При ухудшении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом конечный элиминационный период полувыведения продолжается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Дети

Исследование разовых доз После приема разовых доз метформина гидрохлорида 500 мг фармакокинетический профиль у детей был сопоставимым с тем, который наблюдался у здоровых взрослых пациентов.

Исследования многократных доз: после приема повторных доз по 500 мг дважды в сутки в течение 7 дней максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и системное воздействие (AUC0-t) у детей уменьшались примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми больными диабетом получавших повторные дозы 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза определяется индивидуально на основе гликемического контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.

Одновременное применение многократных доз емпаглифлозину и метформина значительно не меняет как фармакокинетику емпаглифлозину, так и фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев.

Исследование взаимодействия препарата СИНДЖАРДИ с другими препаратами не проводились. Приведенные данные отражают известную информацию о каждой активное действующее вещество отдельно.

Емпаглифлозин

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Емпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивает риск дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для снижения риска гипогликемии при применении в сочетании с емпаглифлозином.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на емпаглифлозин

Данные иn vitro указывают на то, что основным путем метаболизма емпаглифлозину у человека есть глюкуронидация уридин-5-дифосфоглюкуроносилтрансферазамы UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Емпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Емпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы.

Одновременное применение емпаглифлозину с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфатглюкороносилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации емпаглифлозину в плазме (Cmax) на 26% и увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) на 53%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT (индукция рифампицином или фенатоином) на емпаглифлозин не изучали. Применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из потенциальный риск снижения эффективности. Если необходимо одновременное применение с индукторами ферментов UGT, целесообразно мониторинг гликемического контроля для оценки влияния на лекарственное средство СИНДЖАРДИ.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после совместного применения Cmax емпаглифлозину повышался на 15%, а AUC уменьшалась на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирования транспортеров OATP1B1/1B3 при одновременном применении с рифампицином обусловило повышение Cmax на 75% и увеличение AUC емпаглифлозину на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние емпаглифлозину при одновременном применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно был подобным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не имеет клинически значимого влияния на емпаглифлозин.

Исследование взаимодействия указывают на то, что на фармакокинетику емпаглифлозину не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптину, линаглиптину, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида.

Влияние емпаглифлозину на другие лекарственные средства

По данным исследований in vitro, емпаглифлозин не ингибируется, а не инактивирует но не индуцирует изоформы CYP450. Емпаглифлозин не ингибируется UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственного взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с емпаглифлозином и сопутствующее введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Емпаглифлозин не ингибируется P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что емпаглифлозин повлечет взаимодействие с действующими веществами, являющимися субстратами P-gp. Одновременное применение дигоксина, субстрата P-gp, и емпаглифлозину обусловило до 6% увеличение AUC и 14% увеличение Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Емпаглифлозин не ингибируется транспортеры поглощения человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть межлекарственного взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятной.

Результаты исследований взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что емпаглифлозин не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптину, линаглиптину, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.

Метформин

Комбинации, не рекомендуется применять

Алкоголь

Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактатацидоза (особенно в случаях голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности).

Органические катионные транспортеры (ОКТ)

Метформин является субстратом двух транспортеров - ОКТ1 и ОКТ2.

Одновременное применение метформина:

• с ингибиторами ОКТ1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
• с индукторами ОКТ1 (такими как рифампицин) может усиливать абсорбцию желудочно-кишечного тракта и эффективность метформина;
• с ингибиторами OКТ2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, исавуконазол) может снизить элиминацию почками метформина и, следовательно, привести к увеличению концентрации метформина в плазме;
• с ингибиторами ОКТ1 и ОКТ2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменить эффективность и элиминацию почками метформина.

Концентрация метформина в плазме может увеличиваться при одновременном приеме этих препаратов с метформином, поэтому необходима осторожность при применении, особенно пациентам с нарушениями функции почек. Если нужно, дозу метформина можно регулировать, поскольку ингибиторы/индукторы ОКТ могут изменять эффективность метформина.

Йодсодержащие контрастные вещества

Применение метформина следует прекратить до начала или на период исследований. Лечение не следует восстанавливать ранее чем через 48 часов после исследований, если проверка почек установила ее стабильность.

Комбинации, следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может привести к повышению риска лактатацидоза (например, НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы ИИ, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, в частности петлевые диуретики). При применении таких препаратов в комбинации с метформином нужно тщательно контролировать функцию почек.

Глюкокортикоиды (что вводились системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики имеют собственные гипергликемические свойства. Пациента следует сообщить об этом и чаще проверять уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости дозу антигипергликемический лекарственного средства следует скорректировать при терапии другим препаратом, а также при его отмене.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для снижения риска гипогликемии при одновременном применении с метформином.

Особенности применения

Лактоацидоз

Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное осложнение, связанное с расстройством обмена веществ, наиболее часто возникающим в случае острого ухудшения функции почек, кардио-респираторной болезни или сепсиса. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск развития лактоацидоза. 

В случае обезвоживания (в результате тяжелой диареи или рвоты, лихорадки или уменьшения употребления жидкости) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу. 

Лекарственные средства, которые могут вызвать острое ухудшение функции почек (например, антигипертензивные препараты, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), следует применять с осторожностью пациентам, получающим метформин. К другим факторам риска развития лактоацидоза относятся злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз.

Пациентов и/или ухаживающих за ними нужно проинформировать о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозным диспноем, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей запятой. При появлении вышеперечисленных симптомов пациенты должны прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные признаки лактоацидоза включают снижение pH крови (< 7,35), повышение уровня лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), а также повышенную анионную разницу и соотношение лактат/пируват.

Диабетический кетоацидоз

При применении ингибиторов SGLT2 (включая эмпаглифлозин) сообщали о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе с угрозой для жизни и летальных исходов. В случаях ДКА проявлялся атипично, с лишь умеренным увеличением уровня глюкозы в крови [ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)]. Неизвестно, влияет ли повышение дозы эмпаглифлозина на вероятность возникновения ГКА.

Необходимо учитывать риск ДКА при появлении таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, осложнение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов следует немедленно проверить на предмет кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.

Применение эмпаглифлозина пациентам с подозрением или диагностированным ДКА следует немедленно прекратить.

При госпитализации пациента для значительных хирургических процедур или при серьезных острых болезнях лечение следует прервать. У этих пациентов рекомендуется мониторинг кетонов. Измерения уровня кетона в крови предпочитают мочу. Лечение эмпаглифлозином можно восстановить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Перед началом применения эмпаглифлозин следует рассмотреть в анамнезе пациента наличие факторов, которые могут свидетельствовать о склонности к кетоацидозу.

Высокий риск кетоацидоза имеют пациенты с низкой функцией бета-клеток (например, в случае сахарного диабета 2-го типа с низким уровнем С-пептида, латентного аутоиммунного диабета у взрослых или панкреатита в анамнезе); пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или сильному обезвоживанию; пациенты, которым дозу инсулина снижают, и пациенты с повышенной потребностью инсулина в связи с острой болезнью, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Этим пациентам ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью.

Восстановление терапии ингибиторами SGLT2 для пациентов с ДКА во время предварительного лечения ингибиторами SGLT2 не рекомендуется, если точно не установлен и не устранен другой фактор, провоцирующий ДКА.

СИНДЖАРДИ не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Данные из программы клинического исследования у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа показали увеличение частоты ДКА у пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг в качестве дополнения к инсулину по сравнению с плацебо.

Применение йодосодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может вызвать контрастиндуцированную нефропатию. Это может вызвать кумуляцию метформина и повысить риск развития лактоацидоза. Таким образом, лечение метформином следует прекратить до начала или периода исследований. Лечение не следует восстанавливать раньше чем через 48 часов после исследований и только если проверка функции почек установила ее стабильность.

Почечная функция 

Следует оценить СКФ перед началом терапии, а затем регулярно. Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл/мин.

Применение препарата следует временно прекратить при наличии условий, изменяющих почечную функцию.

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью обладают более высоким риском развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат СИНДЖАРДИ можно применять при мониторинге функций сердца и почек. Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью из-за содержания метформина.

Операции

Лечение метформином следует прекратить во время операции с применением общей, спинномозговой или эпидуральной анестезии. Лечение препаратом можно возобновить не ранее чем через 48 ч после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки функции почек и подтверждения ее стабильности.

Риск уменьшения объема межклеточной жидкости

Как следствие действия ингибиторов SGLT2, осмотический диурез, сопровождающий лекарственную глюкозурию, может привести к незначительному снижению АД. Следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение АД, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, пациентам (с гипотензией в анамнезе), проходящим терапию антигипертензивными препаратами или 5 лет.

В случае развития состояний, которые могут привести к потере жидкости (например, желудочно-кишечных заболеваний), пациентам, получающим препарат СИНДЖАРДИ, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применение электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения препаратом СИНДЖАРДИ до пополнения утраты жидкости.

Пациенты пожилого возраста

Воздействие эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты старше 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Поэтому необходимо обратить особое внимание на объем межклеточной жидкости при одновременном применении лекарственных средств, которые могут привести к его уменьшению (таких как диуретики, ингибиторы АПФ). Терапевтический опыт применения пациентам старше 85 лет ограничен. Применение эмпаглифлозина этой категории пациентов не рекомендуется.

Инфекции мочевыводящих путей

В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином для пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Во время послерегистрационных наблюдений были обнаружены случаи некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, принимавших ингибиторы SGLT2. Гангрена Фурнье – это редкая, но серьезная и потенциально опасная для жизни инфекция, требующая немедленного хирургического вмешательства и антибиотиков.

Пациентам следует сообщать о необходимости срочно обратиться к врачу, если у них возникают такие симптомы, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности может предшествовать некротическому фасцииту. При подозрении на гангрену Фурнье препарат СИНДЖАРДИ следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку пораженной зоны).

Ампутации нижних конечностей

Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальцев на ноге) наблюдалось в долгосрочных клинических исследованиях с другим ингибитором SGLT2. Неизвестно, присуще ли это для всего класса препаратов. Для всех пациентов с сахарным диабетом важно проводить консультации по регулярному профилактическому уходу за нижними конечностями.

Поражение печени

В ходе клинических исследований сообщалось о поражении печени при применении эмпаглифлозина. Причинно-следственная связь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Сердечная недостаточность

Существует ограниченный опыт применения эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью I-II класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Опыт клинических исследований применения эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью III-IV NYHA отсутствует. В ходе клинических исследований сообщалось о 10,1% пациентов с сердечной недостаточностью на исходном уровне. Снижение сердечно-сосудистой смертности у этих пациентов было сопоставимо с таковыми в общей популяции исследования.

Повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдалось при лечении эмпаглифлозином.

Лабораторные анализы мочи

Ожидается, что у пациентов, принимающих препарат СИНДЖАРДИ, тест на глюкозу в моче будет положительным.

Интерференция с содержанием 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля над содержанием 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку результаты измерения 1,5-АГ недостоверны у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были гипогликемия (при применении с инсулином и/или сульфонилмочевины) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита). В ходе клинических исследований не выявлено никаких дополнительных побочных реакций при применении емпаглифлозину как дополнение к метформина по сравнению с побочными реакциями при применении каждого компонента в отдельности.

Побочные реакции представлены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 3. Побочные реакции, возникавшие в ходе плацебо-контролируемых исследований и постмаркетингового применения

1 См. ниже.

2 Выявленные побочные реакции при монотерапии емпаглифлозином.

3 Выявленные побочные реакции при монотерапии метформином.

4 Длительное лечение метформином ассоциированное со снижением абсорбции витамина В12, что может в очень редких случаях приводить к клинически значимого дефицита витамина В12 (например, мегалобластная анемия).

5 Желудочно-кишечные симптомы, а именно: тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита - чаще возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают.

a См. «Особенности применения».

b средняя процент увеличивается относительно базового уровня для емпаглифлозину 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо; соответственно для общего холестерина - 5,0% и 5,2% по сравнению с 3,7%; ЛПВП-холестерина - 4,6% и 2,7% по сравнению с 0,5%; ЛПНП-холестерина - 9,1% и 8,7% по сравнению с 7,8%; триглицериды - 5,4% и 10,8% по сравнению с 12,1%.

c Средние изменения гематокрита относительно базового уровня для емпаглифлозину 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо составляли соответственно 3,6% и 4,0% по сравнению с 0%. В ходе клинических исследований значения гематокрита возвращалось к базовому уровню после периода наблюдения в течение 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Во время соответствующих исследований частота развития гипогликемии зависела от базисной терапии и была подобной при применении емпаглифлозину и плацебо в дополнение к метформина, как дополнение к линаглиптину и метформина, а также при применении комбинации емпаглифлозину с метформином у пациентов, впервые получавших лечение по сравнению с пациентами , которые применяли емпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты раньше и как дополнение к стандартной терапии. Повышение частоты наблюдалось при введении емпаглифлозину как дополнение к метформина и сульфонилмочевины (емпаглифлозин в дозе 10 мг 16,1%, емпаглифлозин в дозе 25 мг 11,5%, плацебо 8,4%) или как дополнение к метформина и инсулина ( емпаглифлозин в дозе 10 мг 31,3%, емпаглифлозин в дозе 25 мг 36,2% и плацебо 34,7%).

Тяжелая гипогликемия (гипогликемия, которая потребовала лечения)

Общая частота возникновения тяжелой гипогликемии у пациентов была низкой (<1%) и подобной при применении емпаглифлозину и плацебо в дополнение к метформина, а также при применении комбинации емпаглифлозину с метформином у пациентов, впервые получавших лечение по сравнению с пациентами, которые применяли емпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты раньше, и как дополнение к стандартной терапии. Тяжелая гипогликемия наблюдалась в 0,5%, 0% и 0,5% пациентов, принимавших емпаглифлозин в дозе 10 мг, емпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо при дополнении к метформина и инсулина соответственно. При применении комбинации с метформином и сульфонилмочевины, а также как дополнение к линаглиптину и метформина тяжелая гипогликемия НЕ отмечалось.

Инфекции мочевыводящих путей

Общая частота инфекций мочевыводящих путей была выше в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема емпаглифлозину в дозе 10 мг (8,8%) по сравнению с группой пациентов, принимавших емпаглифлозин в дозе 25 мг (6,6%) или плацебо ( 7,8%). Подобно группы плацебо, инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще на фоне приема емпаглифлозину у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была подобной у пациентов, получавших плацебо. Инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще у женщин на фоне приема емпаглифлозину в дозе 10 мг по сравнению с плацебо, но не наблюдались на фоне приема емпаглифлозину в дозе 25 мг. Частота инфекций мочевыводящих путей была ниже у мужчин.

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов отмечались чаще в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приема емпаглифлозину в дозе 10 мг (4,0%) и в дозе 25 мг (3,9%) по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (1,3%) и наблюдались чаще у женщин на фоне приема емпаглифлозину сравнению с плацебо. Разница в частоте возникновения была менее выраженной у мужчин. Инфекции половых органов были слабо или умеренно выражены. Никаких тяжелых инфекций не отмечено.

Повышенное выделение мочи

Учитывая механизм действия, повышенное выделение мочи (включая Поллакиурия, полиурией и никтурию) наблюдалось с большей частотой у пациентов, принимавших метформин на фоне приема емпаглифлозину в дозе 10 мг (3,0%) и в дозе 25 мг (2,9%) по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (1,4%) в дополнение к метформина. Частое мочеиспускание было преимущественно слабое или умеренное. Частота зарегистрированных случаев никтурия была сопоставимой в группе приема плацебо и емпаглифлозину (<1%).

Уменьшение объема межклеточной жидкости

Общая частота уменьшения объема межклеточной жидкости (включая предварительно определенные сроки: снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок) у пациентов, принимавших метформин на фоне приема емпаглифлозину, была низкой: 0,6% в группе приема емпаглифлозину в дозе 10 мг, 0,3% в группе приема емпаглифлозину в дозе 25 мг и 0,1% в группе приема плацебо. Влияние емпаглифлозину на вывод глюкозы с мочой связан с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации пациентов в возрасте от 75 лет. Среди пациентов в возрасте от 75 лет дегидратация отмечалась у одного пациента, который применял емпаглифлозин в дозе 25 мг в дополнение к метформина.

Повышение уровня креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации

Общая частота повышение уровня креатинина в крови и снижение скорости клубочковой фильтрации была подобной при применении емпаглифлозину и плацебо в дополнение к метформина (повышение уровня креатинина в крови: емпаглифлозин в дозе 10 мг 0,5%, емпаглифлозин в дозе 25 мг 0,1 %, плацебо 0,4%, снижение скорости клубочковой фильтрации: емпаглифлозин в дозе 10 мг 0,1%, емпаглифлозин в дозе 25 мг 0%, плацебо 0,2%).

Как правило, у пациентов, получали емпаглифлозин как дополнение к метформина, при длительном лечении начальные повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии.

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME у пациентов, принимавших емпаглифлозин, наблюдалось первоначальное снижение рШКФ (среднее значение 3 мл/мин./1,73 м2). Таким образом, рШКФ пидтрмувалась течение непрерывного лечения. Средняя рШКФ возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что тяжелые нарушения гемодинамики могут играть определенную роль в этих изменениях функции почек.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет вести мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.