Ультибро Бризхайлер 110 мкг/50 мкг №12 капсул + ингалятор

По 6 капсул в блистере; по 2 блистера в пачке вместе с одним ингалятором.

Порошок для ингаляций, жесткие капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы с прозрачной желтой крышечкой с нанесенным черным цветом знаком и натурально прозрачным корпусом с нанесенным синим цветом надписью «IPG110.50» под двумя синими полосами размером 3, содержащие порошок от белого до почти белого цвета.

Механизм действия

Когда индакатерол и гликопироний применяются вместе, они обладают аддитивной эффективностью, поскольку действуют на различные рецепторы и пути для достижения расслабления малых мышц.

Из-за разницы в плотности бета-2-адренорецепторов и М3-рецепторов в центральных дыхательных путях по сравнению с меньшими дыхательными путями бета-2-агонисты могут быть более эффективны в расслаблении малых дыхательных путей, тогда как антихолинергическое соединение может быть более эффективным в больших дыхательных путях.

Таким образом, для оптимальной бронходилатации во всех участках легких человека комбинация бета-2-адреноагониста и антагониста рецепторов мускарина может быть эффективной.

Индакатерол

Индакатерол является агонистом 2-адренергических рецепторов длительного действия для применения один раз в сутки. Фармакологические эффекты бета-2-адренорецепторов, в том числе индакатерола, по крайней мере, частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы – фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический монофосфат).

Повышение уровней циклического АМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов. Исследования in vitro показали, что индакатерол более чем в 24 раза активнее агонист бета-2-рецепторов по сравнению с бета-1-рецепторами и в 20 раз активнее бета-3-рецепторов. Этот профиль селективности похож на таковой у формотерола. При ингаляции индакатерол действует локально в легких как бронхолитик.

Индакатерол представляет собой частичный бета-агонист 2-адренергических рецепторов человека с наномолярной потенцией. В изолированных бронхах человека индакатерол имеет быстрое начало действия и большую продолжительность действия.

Хотя бета-2-рецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в бронхиальных гладких мышцах, а бета-1-рецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце человека, бета-2-адренорецепторы также находятся в сердце человека, содержащего от 10% до 50% от общего количества адренергических рецепторов.

Точные функции бета-2-адренорецепторов в сердце неизвестны, но их присутствие повышает вероятность того, что даже высокоселективные агонисты бета-2-адренергические могут иметь сердечные эффекты.

Гликопироний

Гликопироний является ингаляционным антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия для применения один раз в сутки с целью поддерживающей бронхолитической терапии хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ).

Парасимпатические нервы являются основными бронхоконстриктивными нейронными путями в дыхательных путях и холинергический тонус является ключевым компонентом обратной обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Гликопироний действует, блокируя бронхоконстриктивное действие ацетилхолина на клетки гладких мышц дыхательных путей, тем самым расширяя дыхательные пути.

Гликопирония бромид – это высокородственный антагонист мускариновых рецепторов. Более чем 4-кратная селективность по отношению к человеческим М3-рецепторам по сравнению с человеческими М2-рецепторами была продемонстрирована в исследованиях связывания радиолиганда. Он имеет быстрое начало действия, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации/диссоциации рецепторов и начало действия после ингаляции в клинических исследованиях.

Продолжительность действия может быть частично связана со стойкой концентрацией активного вещества препарата в легких, что проявляется в длительном периоде окончательного полувыведения гликопирония после ингаляции гликопирония, в отличие от периода полувыведения после внутривенного введения.

Фармакодинамические эффекты

Первичные фармакодинамические эффекты

Комбинация индакатерола и гликопирония в препарате Ультибро Бризхайлер продемонстрировала быстрое начало действия – 5 минут после приема. Эффект остается стойким в течение 24-часового интервала дозировки.

Средний бронхолитический эффект, полученный из последовательных измерений ОФВ1 в течение 24 ч., составляет 0,32 литра после 26 недель лечения. Эффект был значительно выше у Ультибро Бризхайлера по сравнению с индакатеролом, гликопиронием или тиотропием по отдельности (разница 0,11 л для каждого сравнения). Не было никаких доказательств эффекта тахифилаксии Ультибро Бризхайлеру с течением времени по сравнению с плацебо или его компонентами в монотерапии.
Вторичные фармакодинамические эффекты.

Системные побочные эффекты ингаляционных бета-2-адреноагонистов и ингаляционных антагонистов мускариновых рецепторов являются результатом активации бета-2-адренорецепторов и блокады мускариновых рецепторов после системной абсорбции активных веществ. Профиль побочных эффектов Ультибро Бризхайлеру был исследован у здоровых лиц и больных ХОБЛ.

Воздействие на частоту сердечных сокращений.

Частоту эффектов на сердечные сокращения у здоровых добровольцев исследовали после применения одной дозы Ультибро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, которую вводили в четыре шага с промежутками времени в 1 час и сравнивали с эффектами плацебо, индакатерола 600 мкг0, 20 Наибольшее повышение частоты сердечных сокращений при применении препарата Ультибро Бризхайлер по сравнению с плацебо составляло +5,69 уд/мин, наибольшее снижение было – 2,51 уд/мин.

В общем, изучение влияния на частоту сердечных сокращений в течение длительного времени не выявило последовательного фармакодинамического эффекта Ультибра Бризхайлера. Хотя не было существенных эффектов, когда Ультибро Бризхайлер сравнивали с индакатеролом и гликопиронием отдельно, частота сердечных сокращений была несколько выше (наибольшая разница – около 11 ударов в минуту) после ингаляции 200 мкг салметерола.

Частота сердечных сокращений у пациентов с ХОБЛ в сверхтерапевтических дозах была исследована при применении Ультибро Бризхайлер в дозах 150 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг и 600 мкг/100 мкг. Не было никаких существенных эффектов Ультибро Бризхайлеру на среднюю частоту сердечных сокращений в течение 24 часов и частоту сердечных сокращений, оценивавшуюся через 30 минут, 4 и 24 часов.

Интервал QT

Компоненты препарата Ультибро Бризхайлер, как известно, не влияют на удлинение QT при применении в клинических дозах. Исследование TQT с участием здоровых добровольцев, получавших дозы ингаляционного индакатерола до 600 мкг, не показало клинически значимого влияния на интервал QT. Аналогично в исследовании TQT не наблюдалось удлинение QT после ингаляции доз 400 мкг гликопирония.

Эффекты Ультибро Бризхайлера по интервалу QTc были исследованы у здоровых добровольцев после ингаляции Ультибро Бризхайлера 440 мкг/200 мкг в четыре шага, разделенные одним часом. Самая подходящая по времени разница по сравнению с плацебо составляла 4,64 мс (90% ДI 0,40; 8,85 мс), наибольшее соответствующее за время снижения составило −2,71 мс (90% ДИ −6,97; 1, 54 мс), что свидетельствует о том, что Ультибро Бризхайлер не оказывало существенного влияния на интервал QT, как и ожидалось из свойств его компонентов.

У пациентов с ХОБЛ дозы до 600 мкг/100 мкг Ультибро Бризхайлер также не имели никакого очевидного влияния на интервал QTc при повторных оценках ЭКГ, выполнявшихся через 15 минут – 24 часа после приема препарата. Несколько более высокая доля пациентов в группе Ультибро Бризхайлера 600 мкг/100 мкг имели удлинение QTc более 450 мс. Ряд заметных изменений QTcF по сравнению с исходным состоянием (>30 мс) были одинаковы во всех группах активного лечения (Ультибро Бризхайлер 600 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг, 150 мкг/100 мкг и 300 мкг) меньше в группе плацебо.

Уровень калия в сыворотке крови и глюкозы в крови.
У здоровых добровольцев после введения Ультибро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, уменьшение концентрации калия было очень малым (максимальная разница – 0,14 ммоль/л по сравнению с плацебо). Максимальный эффект на уровень глюкозы в крови составил 0,67 ммоль/л. Когда Ультибро Бризхайлер 440 мкг/200 мкг сравнивали с 200 мкг салметерола, влияние на концентрацию калия (максимальная разница 0,21 ммоль/л) и глюкозы в крови было меньше (максимальная разница 0,21 и 1,19 ммоль/л соответственно) .

Клиническая безопасность и эффективность.
Клиническая программа разработки Ультибро Бризхайлера III фазы [IGNITE] включала четыре исследования:

1. [SHINE], 26-недельное плацебо- и активно контролируемое исследование (индакатерол 150 мкг один раз в сутки, гликопироний 50 мкг один раз в сутки, открытый прием тиотропия 18 мкг один раз в сутки);
2. [ILLUMINATE], 26-недельное активно контролируемое исследование (флутиказон/салметерол 50 мкг/500 мкг дважды в день);
3. [SPARK], 64-недельное активно контролируемое исследование (гликопироний 50 мкг один раз в сутки, открытый прием тиотропия 18 мкг один раз в сутки);
4. [ENLIGHTEN], 52-недельное плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены более 5000 пациентов.

В эти исследования были включены пациенты, которые имели ХОБЛ от легкой до тяжелой степени, были в возрасте от 40 лет и имели анамнез курения не менее 10 лет. Из этих четырех исследований в двух ([SHINE] и [ENLIGHTEN]) было постбронходилатационное ОФВ1 <80% и ≥30% от прогнозируемого нормального значения и постбронходилатационное соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ составляло менее 70%.

В 26-недельное активно контролируемое исследование [ILLUMINATE] были включены пациенты, которые имели постбронходилатационное ОФВ1 <80% и ≥40% от прогнозируемого нормального значения. Для сравнения, в 64-недельном исследовании [SPARK] были включены пациенты, которые имели тяжелое и очень тяжелое ХОБЛ с постбронходилатационным ОФВ1 <50% от прогнозируемого нормального значения.

Воздействие на функцию легких

Ультибро Бризхайлер, вводимый в дозе 110 мкг/50 мкг один раз в сутки, показал клинически значимое улучшение функции легких (при измерении объема форсированного выдоха за одну секунду, ОФВ1) в ряде клинических исследований. В исследованиях III фазы бронхолитические эффекты наблюдались в течение 5 минут после первой дозы и сохранялись в течение 24-часового интервала дозировки. В течение 26-недельных ([SHINE]) и 52-недельных ([ENLIGHTEN]) исследований не было ослабления бронхолитического эффекта с течением времени.

Минимальный ОФВ1

В исследовании [SHINE] Ультибро Бризхайлер увеличивал минимальный ОФВ1 на 200 мл по сравнению с плацебо на момент 26-недельной первичной конечной точки (р<0,001) и продемонстрировал значительное увеличение по сравнению с группами монотерапии отдельными компонентами (индакатерол и гликопироной) лечение тиотропием.

В исследовании [SHINE] Ультибро Бризхайлер увеличивал минимальный ОФВ1 на 200 мл по сравнению с плацебо на момент 26-недельной первичной конечной точки (р<0,001) и продемонстрировал значительное увеличение по сравнению с группами монотерапии отдельными компонентами (индакатерол и гликопироной) лечение тиотропием, как показано в таблице ниже.

Минимальное ОФВ1 (предел среднего) после введения дозы в 1-й день и на 26-й неделе (первичная конечная точка)

Средний преддозовый ОФВ1 (среднее значение, установленное за 45 и 15 минут до утренней дозы исследуемого препарата) был клинически значимым и статистически значимым в пользу Ультибро Бризхайлера на 26-й неделе по сравнению с флутиказоном/салметеролом (разница в средних 0 мл, р<0,001) (ILLUMINATE), на 52-й неделе по сравнению с плацебо (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 189 мл, р<0,001; ENLIGHTEN), а также во время всех визитов до 64-й недели в сравнении с гликопиронием (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 70–80 мл, р-значение
<0,001) и тиотропием (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 60–80 мл, р-значение <0,001; SPARK).

Во время 52-недельного активно-контролируемого исследования средний ОФВ1 до введения дозы был статистически значимым в пользу препарата Ультибро Бризхайлер во время всех визитов до 52-й недели по сравнению с флутиказоном/салметеролом (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 62-86 мл). p<0,001). На 26 неделе препарат Ультибро Бризхайлер вызывал статистически значимое улучшение пикового ОФВ1 по сравнению с плацебо в течение первых 4 часов после введения дозы (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 330 мл) (p < 0,001).

Пиковый ОФВ1

Ультибро Бризхайлер вызвал статистически значимое улучшение пикового ОФВ1 по сравнению с плацебо в течение первых 4 ч после введения дозы в 1-й день (210 мл, р<0,001) и на 26-й неделе (330 мл, р<0,001) и по сравнению с индакатеролом. (120 мл), гликопиронием (130 мл), тиотропием (130 мл) на 26-й неделе (р<0,001 для всех сравнений; SHINE) и по сравнению с флутиказоном/салметеролом в 1-й день (70 мл,
р<0,001) и на 26-й неделе (150 мл, р<0,001; ILLUMINATE).

Площадь под кривой ОФВ1

Ультибро Бризхайлер увеличивал AUC0–12 ОФВ1 после введения дозы (первичная конечная точка) на 140 мл через 26 недель (р<0,001) в активно контролируемом исследовании ILLUMINATE по сравнению с флутиказоном/салметеролом.

Начало действия

В исследованиях SHINE и ILLUMINATE Ультибро Бризхайлер продемонстрировал статистически значимое быстрое наступление эффекта бронходилататоров в 1-й день и на 26-й неделе.

Начало действия по сравнению с плацебо, тиотропием и флутиказоном/салметеролом на 5-й и 30-й минутах в 1-й день и на 26-й неделе

*р<0,001 для всех сравнений лечения.

Субпопуляция серийной спирометрии

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании SHINE, в 1-й день проводилась 12-часовая серийная спирометрия и 24-часовая серийная спирометрия на 26-й неделе в подгруппе из 294 пациентов. Улучшение функции легких сохранялось в течение 24 ч после первой дозы и устойчиво сохранялось в течение 26-недельного периода лечения без признаков толерантности.

Лечение

В субпопуляции серийной спирометрии исследования SHINE Ультибро Бризхайлер продемонстрировал статистически значимое улучшение ОФВ1 по сравнению с плацебо (400 мл, р<0,001) и тиотропием (160 мл, р<0,001) через 2 часа после введения дозы на 26-.

Ультибро Бризхайлер также вызвал клинически значимое и статистически значимое улучшение ОФВ1 по сравнению с флутиказоном/салметеролом во всех временных точках, начиная с 5 минут после введения дозы до 12 часов после введения дозы как на 12-й неделе (р<0,001), так и 26 й неделе (р<0,001; ILLUMINATE).

В исследовании ILLUMINATE Ультибро Бризхайлер продемонстрировал значительное улучшение функции легких по сравнению с флутиказоном/салметеролом во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, анамнез курения, тяжесть заболевания и обратность.

Воздействие на симптоматику

Одышка

Ультибро Бризхайлер значительно снижал одышку согласно динамическому индексу одышки (Transitional Dyspnoea Index, TDI), он продемонстрировал клинически значимое и статистически значимое улучшение итогового балла TDI на 26-й неделе по сравнению с плацебо (разница в средних значениях по методу наименьших9 , р<0,001), тиотропием (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 0,51,
р=0,007; SHINE) и флутиказоном/салметеролом (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов 0,76, р = 0,003; ILLUMINATE).

Значительно более высокий процент пациентов, получавших Ультибро Бризхайлер, ответили 1-балльным или более выраженным улучшением итогового балла TDI на 26-й неделе по сравнению с плацебо (68,1% и 57,5% соответственно, р = 0,004). Высокий процент пациентов продемонстрировал клинически значимый ответ на 26-й неделе применения Ультибро Бризхайлера по сравнению с тиотропием (68,1% против 59,2%, р=0,016; SHINE) и флутиказоном/салметеролом (65,1% против 55,5%). флутиказона/салметерола, р = 0,88; ILLUMINATE).

Качество жизни, связанное со здоровьем

Ультибро Бризхайлер один раз в день также показал статистически значимое влияние на связанное со здоровьем качество жизни, определяемое с помощью анкеты госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ), через 26 недель, определявших по снижению общей оценки SGRQ по сравнению с плацебо (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов –3,01,
р = 0,02) и тиотропием (разница в средних значениях по методу наименьших квадратов −2,13, р = 0,009; SHINE), а снижение по сравнению с индакатеролом и гликопиронием составляли –1,09 и –1,18 соответственно.

Через 64 ​​недели по сравнению с тиотропием (разница границы среднего –2,69, р < 0,001; SPARK). На 52-ю неделю снижение по сравнению с флутиказоном/салметеролом было статистически значимым (разница в средних значениях методом наименьших квадратов –1,3, p = 0,003).

Более высокий процент пациентов, получавших Ультибро Бризхайлер, ответивших клинически значимым улучшением оценки SGRQ (определено как снижение по меньшей мере на 4 единицы по сравнению с начальным уровнем) на 26-й неделе по сравнению с плацебо (63,7% и 56,6%) соответственно, р = 0,088) и тиотропия (63,7% против 56,4% тиотропия, р = 0,047; SHINE), а на 64-й неделе по сравнению с гликопиронией и тиотропия (57,3% - Ультибро Бризхайлер по сравнению с 51,8 % - гликопироний, р = 0,055, 50,8 % - тиотропий, р = 0,051; в группе флутиказона/сальметерола, относительный риск: 1,30, p<0,001).

Повседневная деятельность

Ультибро Бризхайлер продемонстрировал статистически превосходящее улучшение по сравнению с тиотропием по проценту дней, когда пациенты в состоянии выполнять обычную повседневную работу в течение 26 недель (8,45%, р < 0,001; SHINE) и показал численное улучшение по сравнению с гликопиронием (1, р = 0,195) и статистическое улучшение по сравнению с тиотропием (4,95, р = 0,001; SPARK).

Обострение ХОБЛ

На 64-й неделе в исследовании SPARK Ультибро Бризхайлер один раз в день снижал частоту средней тяжести или тяжелого обострения ХОБЛ на 12% по сравнению с гликопиронием (р = 0,038) и на 10% по сравнению с открытым приемом тиотропии.
(р=0,096).

Кроме того, было показано, что Ультибро Бризхайлер клинически и статистически превосходил гликопироний и тиотропий в снижении частоты всех обострений ХОБЛ (легких, средней тяжести и тяжелых), со снижением частоты на 15% при применении Ультибро Бризхайлера по сравнению с гликопироном и на 14% по сравнению с тиотропием (р = 0,002). Количество всех обострений ХОБЛ/пациенто-лет составило 3,34 в группе препарата Ультибро Бризхайлер (2893 явления), 3,92 в группе гликопирония (3294 явления) и 3,89 в группе тиотропия (3301 явление).

Во время 52-недельного исследования сравнения препарата Ультибро Бризхайлер (n = 1675) и флутиказона/сальметерола (n = 1 679) препарат Ультибро Бризхайлер соответствовал первичной цели исследования не большей эффективности частоты всех обострений ХОБЛ (слабой, умеренной или тяжелой степени). /салметеролом.

Количество всех обострений ХОБЛ/пациенто-лет составило 3,59 в группе лекарственного средства Ультибро Бризхайлер (4531 явление) и 4,03 в группе флутиказона/сальметерола (4969 явлений). Препарат Ультибро Бризхайлер дополнительно показал большую эффективность в снижении ежегодной частоты всех обострений на 11% по сравнению с флутиказоном/сальметеролом (p = 0,003).

По сравнению с флутиказоном/салметеролом препарат Ультибро Бризхайлер снижал ежегодную частоту обострений умеренной или тяжелой степени на 17% (p < 0,001) и обострений тяжелой степени (требующих госпитализации) на 13% (статистически незначимых, 3,2).

Количество обострений ХОБЛ умеренной или тяжелой степени/пациенто-лет составило 0,98 в группе препарата Ультибро Бризхайлер (1265 явлений) и 1,19 в группе флутиказона/сальметерола (1452 явления). Препарат Ультибро Бризхайлер увеличивал время начала первых обострений умеренной или тяжелой степени при снижении риска развития обострений на 22% (p < 0,001) и увеличивал время до начала первых обострений тяжелой степени при снижении риска развития обострений на 19% (6).

Частота развития пневмонии составила 3,2% в группе препарата Ультибро Бризхайлер по сравнению с 4,8% в группе флутиказона/сальметерола (p=0,017). Время до начала первой волны пневмонии увеличивалось на фоне приема Ультибро Бризхайлера по сравнению с флутиказоном/салметеролом (p = 0,013).

В другом исследовании сравнения препарата Ультибро Бризхайлер (n = 258) и флутиказона/сальметерола (n = 264) продолжительностью 26 недель количество обострений ХОБЛ умеренной или тяжелой степени/пациенто-лет составило 0,15 против 0,18 (2 явлений против 2) , соответственно (p = 0,512), а количество всех обострений ХОБЛ/пациенто-лет (слабой, умеренной или тяжелой степени) составляло 0,72 против 0,94 (86 явлений против 113 явлений), соответственно (p = 0,098).

Гликопироний и тиотропий не показали ни малейшей разницы в снижении риска.

Использование препаратов для неотложной терапии

Прием в течение 26 недель Ультибро Бризхайлеру один раз в сутки значительно уменьшил применение неотложной помощи (сальбутамол) на 0,96 впрыска/сут (р < 0,001) по сравнению с плацебо и 0,54 впрыска/сут (р < 0,001) по сравнению с теотропом. [SHINE], а также на 0,39 впрыска/сутки (р = 0,019) по сравнению с флутиказоном/салметеролом в исследовании ILLUMINATE.

В течение 64 недель Ультибро Бризхайлер уменьшил применение неотложной помощи (сальбутамол) на 0,76 впрыска/сут (р<0,001) по сравнению с тиотропием в исследовании SPARK. В течение 52 недель препарат Ультибро Бризхайлер уменьшил применение препарата для неотложной помощи на 0,25 впрыска/сутки по сравнению с флутиказоном/салметеролом (p < 0,001).

Толерантность к физической нагрузке

В 3-недельном исследовании BRIGHT, где толерантность к физической нагрузке была протестирована с помощью велоэргометрии при субмаксимальной (75%) нагрузке (тест на толерантность к субмаксимальной нагрузке), применявший утром Ультибро Бризхайлер снижал динамическую гиперинфляцию и снижал динамическую гиперинфляцию. начиная с первой дозы.

В первый день лечения объем вдоха при нагрузке значительно улучшался (250 мл, р<0,001) по сравнению с плацебо. После трех недель лечение улучшения объема вдоха с Ультибро Бризхайлером было большим (320 мл, р<0,001), а время физической нагрузки увеличилось (59,5 с, р=0,006) по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в группе тиотропии.

Измерение с помощью общей плетизмографии остаточного объема (ЗО) и функционального остаточного объема (ФЗО) позволяет получить представление о закрытии дыхательных путей и отражает наличие «ловушек воздуха», что считается отличительной чертой ХОБЛ. В первый день лечения через 60 минут после введения дозы Ультибро Бризхайлер уменьшил ЗО на 380 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо и ФЗО на 350 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо. На 21-й день через 60 минут после введения дозы отмечали дальнейшее сокращение 30 на 520 мл (р<0,001) и ФЗО на 520 мл (р<0,001).

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования предоставить результаты исследований Ультибро Бризхайлеру во всех подгруппах педиатрических пациентов с ХОБЛ.

После ингаляции лекарственного средства Ультибро Бризхайлера медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови индакатерола и гликопирония составляла примерно 15 минут и 5 минут соответственно.

На основании данных исследований in vitro ожидается, что доза индакатерола, доставленная в легкие, будет одинакова при применении Ультибро Бризхайлера и индакатерола 150 мкг в монотерапии. Стационарная экспозиция индакатерола после ингаляции Ультибро Бризхайлеру была либо такой же, либо несколько ниже, чем системная экспозиция после ингаляции индакатерола 150 мкг в монотерапии.

Абсолютная биодоступность индакатерола после ингаляции Ультибро Бризхайлера была в пределах от 61 до 85%, тогда как в гликопиронии – около 47% от доставленной дозы.

Стационарная экспозиция гликопирония после ингаляции Ультибро Бризхайлеру была подобна системной экспозиции гликопирония после ингаляции 50 мкг препарата в монотерапии.

Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Комбинация адренергических и антихолинергических средств. Код ATX R03AL04.

Одновременное применение индакатерола и гликопирония в препарате Ультибро Бризхайлер, когда оба действующих вещества находятся в стационарном состоянии, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств.

Специальные исследования взаимодействия с Ультибром Бризхайлером не проводились. Информация о возможных взаимодействиях основывается на свойствах каждого из компонентов.

Взаимодействия, связанные с индакатеролом

Не выявлено, что индакатерол является причиной взаимодействия с другими лекарственными средствами. Исследования in vitro показали, что потенциал индакатерола вызывать метаболические взаимодействия с лекарственными средствами в системных экспозициях, достигаемых в клинической практике, незначителен.

Взаимодействия, связанные с гликопиронием

Исследования in vitro показали, что гликопироний не ингибирует и не стимулирует метаболизм других активных веществ или процессов с участием транспортеров лекарства. Метаболизм, в котором участвуют несколько ферментов, играет второстепенную роль в элиминации гликопиронии. Ингибирование или индукция метаболизма гликопирония вряд ли приведет к релевантным изменениям системной экспозиции активного вещества.

Не рекомендуется одновременное применение с:

1. Бета-адреноблокаторами: бета-адреноблокаторы могут ослаблять или противодействовать эффекту β2-агонистов. Поэтому Ультибро Бризхайлер не следует назначать вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), если нет веских причин для их применения. При необходимости следует отдать предпочтение кардиоселективным бета-адреноблокаторам, хотя их следует применять с осторожностью.
2. Антихолинергическими средствами: одновременное применение Ultibro Breezhaler с другими антихолинергическими лекарственными средствами не изучалось и поэтому не рекомендуется.
3. Симпатомиметиками: одновременное применение других симпатомиметиков (отдельно или в составе комбинированной терапии) может усиливать нежелательные эффекты индакатерола.

Необходимо с осторожностью одновременно применять гипокалиемические средства: сопутствующее применение с гипокалиемическими средствами из группы производных метилксантина, стероидами или некалийсберегающими диуретиками может усиливать гипокалиемические эффекты β2-агонистов, поэтому их следует применять с осторожностью.

Учитывать при одновременном применении

Метаболические и транспортные взаимодействия: ингибирование ключевых участников клиренса индакатерола – CYP3A4 и Р-гликопротеина – повышает системную экспозицию индакатерола вдвое. Увеличение экспозиции за счет взаимодействия не вызывает проблем с безопасностью, учитывая опыт безопасности лечения индакатеролом в клинических исследованиях до одного года в дозе, что в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы индакатерола.

Циметидин и другие ингибиторы транспорта органических катионов: в клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин – ингибитор транспорта органических катионов, который, как считается, способствует почечной экскреции гликопирония – увеличивал общую экспозицию (AUC) гликопиронию на 22% и 2%. Таким образом, клинически значимых лекарственных взаимодействий не ожидается, если гликопирон применяют одновременно с циметидином или другими ингибиторами транспорта органических катионов.

Действующее вещество: glycopyrronium bromide, indacaterol maleate;

1 капсула содержит 110 мкг индакатерола, что соответствует 143 мкг индакатерола малеата, что эквивалентно 85 мкг высвобождающейся целевой дозы и 50 мкг гликопирония, что соответствует 63 мкг гликопирония бромида, что 4;

другие составляющие: лактозы моногидрат, магния стеарат.

Ультибро Бризхайлер не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Однако возникновение головокружения может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Беременность

Данные по применению Ультибро Бризхайлер беременным женщинам отсутствуют. Индакатерол может замедлять роды за счет расслабляющего действия, которое он оказывает на гладкую мускулатуру матки. Поэтому препарат Ультибро Бризхайлер следует применять во время беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, индакатерол, гликопироний и их метаболиты экскретируются в грудное молоко человека. Вопрос о применении препарата Ультибро Бризхайлер женщинам, кормящим грудью, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для женщины больше, чем любой риск для ребенка.

Фертильность

Данные исследований репродуктивной функции и другие данные, полученные в результате опытов на животных, не вызывают беспокойства по поводу фертильности как мужчин, так и женщин.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов и снижения частоты обострений у взрослых пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу, к лактозе или к любому из вспомогательных веществ.

Дозировка

Рекомендуемая доза – ингаляция содержимого одной капсулы с помощью ингалятора Ультибро Бризхайлера один раз в сутки.

Ультибро Бризхайлер рекомендуется применять раз в сутки в одно и то же время каждый день. Если прием дозы пропущен, следующую дозу следует принять как можно скорее. Пациенты должны знать, что нельзя принимать больше одной дозы в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (более 75 лет) могут применять Ультибро Бризхайлер в рекомендуемой дозе.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести могут применять Ультибро Бризхайлер в рекомендуемой дозе. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с заболеванием почек в терминальной стадии, требующим проведения диализа, Ультибро Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести могут применять Ультибро Бризхайлер в рекомендуемой дозе. Данные по применению Ультибро Бризхайлера пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Способ применения

Только для ингаляционного использования.

Капсулы Ультибро Бризхайлер следует использовать только с помощью ингалятора Ультибро Бризхайлер.

Пациенты должны быть проинструктированы по правильному применению препарата.

Как применять ингалятор:

1. Снять колпачок.

2. Открыть ингалятор: крепко удерживать основание ингалятора и наклонить мундштук. Ингалятор открыт.

3. Подготовить капсулу: отделить один блистер от блистерной упаковки, оторвав его по линии перфорации. Взять один блистер и снять защитную подложку, чтобы открыть капсулу. Не выжимайте капсулу через фольгу.

4. Вынуть капсулу: капсулы следует всегда хранить в блистере и извлекать только перед применением. Сухими руками вынуть капсулу из блистера. Капсулу не проглатывать.

5. Вставить капсулу: поместить капсулу в камеру для капсулы.
Никогда не размещайте капсулу непосредственно в мундштуке.

6. Закрыть ингалятор: закрыть ингалятор до «щелчка».

7. Проколоть капсулу: держать ингалятор в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Проколоть капсулу путем одновременного сильного нажатия на обе боковые кнопки. Сделайте это только один раз. В то момент, как капсула проколется, Вы должны услышать щелчок.

8. Полностью отпустите боковые кнопки.

9. Выдохнуть: прежде чем поместить мундштук в рот, сделать полный выдох.

10. Не дуть в мундштук.

11. Вдохнуть лекарственное средство:

• Боковые кнопки должны быть расположены перед Вами слева и справа. Не сжимайте боковые кнопки.
• Поместите мундштук в рот и плотно сжать губы вокруг него. Сделать быстрый, но равномерный вдох так глубоко, как только вы можете.
• Не нажимайте на боковые кнопки.

Примечание: во время вдыхания через ингалятор капсула вращается в камере, и вы должны услышать жужжание. Вы почувствуете сладкий аромат, как только лекарство начнет попадать в Ваши легкие.

Если Вы не слышите жужжание: капсулу может заклинить в камере. Если это случится: открыть ингалятор и осторожно высвободить капсулу, постукивая по основе ингалятора. Не нажимайте на боковые кнопки. Вновь вдохнуть лекарство, повторив пункты 9 и 10.

12. Задержать дыхание: после того, как Вы вдохнули лекарство:
задержать дыхание по крайней мере на 5–10 секунд или сколько сможете не испытывая неудобства, одновременно вынимая ингалятор изо рта.

13. Затем сделать выдох. Откройте ингалятор и проверьте капсулу на остатки порошка.

Если в капсуле остался порошок: закрыть ингалятор.

Повторите пункты от 9 до 12.

Большинство людей может опорожнить капсулу одним или двумя вдохами.

Дополнительная информация

Некоторые люди могут иногда недолго кашлять сразу после вдыхания лекарственного средства. Если такое случилось с Вами, не беспокойтесь. Если капсула пуста, вы получили достаточное количество лекарственного средства.

После завершения приема Вашей суточной дозы препарата Ультибро Бризхайлер: снова открыть мундштук и удалить пустую капсулу, наклоняя камеру, чтобы капсула выпала. Пустую капсулу выбросите в бытовые отходы.

Закрыть ингалятор и вставить колпачок.

Не храните капсулы в ингаляторе Ультибро Бризхайлер.

Особенности применения

Астма

Препарат Ультибро Бризхайлер не следует применять для лечения бронхиальной астмы из-за отсутствия данных по данному показанию.

Агонисты β2-адренорецепторов длительного действия могут повышать риск серьезных нежелательных явлений, связанных с астмой, включая летальное последствие, при использовании для лечения бронхиальной астмы.

Не предназначен для применения при острых состояниях.

Ультибро Бризхайлера назначают один раз в сутки для долгосрочной поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для начального лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как неотложная терапия.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности немедленного типа после применения индакатерола или гликопирония, входящих в состав препарата Ультибро Бризхайлер. Если есть признаки развития аллергической реакции, в частности ангионевротический отек (затруднение дыхания или глотания, отек языка, губ и лица) крапивница или сыпь на коже, лечение следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при применении другой ингаляционной терапии применение препарата Ультибро Бризхайлер может привести к развитию парадоксального бронхоспазма, что может быть опасным для жизни. Если возникает парадоксальный бронхоспазм, применение препарата Ультибро Бризхайлер необходимо немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Антихолинергический эффект

Как и другие антихолинергические лекарственные средства, Ультибро Бризхайлер следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Пациенты должны быть уведомлены о симптомах острой закрытоугольной глаукомы и необходимости прекращения применения препарата Ультибро Бризхайлер, а также о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае появления любых из этих симптомов.

Задержка мочи

Нет данных о пациентах с задержкой мочи, таким образом, препарат Ультибро Бризхайлер следует с осторожностью применять этим пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени

Умеренное повышение общего системного воздействия (AUClast) гликопирония в 1,4 раза наблюдалось у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек в 2,2 раза у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или заболеваниями почек в терминальной стадии.

Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (оцененная скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов с заболеванием почек в терминальной стадии, нуждающихся в проведении диализа, Ультибро Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск . За этими пациентами необходимо внимательно наблюдать по появлению возможных нежелательных реакций на препарат.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Препарат Ультибро Бризхайлер следует осторожно применять пациентам с нарушением сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма, артериальная гипертензия).

Агонисты β2-адренорецепторов могут оказать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов, что определяется повышением частоты пульса, повышением АД и/или другими симптомами. Если это влияние возникает на фоне применения препарата, может возникнуть необходимость в отмене препарата.

Кроме того, сообщалось, что агонисты β2-адренорецепторов приводят к изменениям на электрокардиограмме (ЭКГ), таким как сглаживание зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST, хотя клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Таким образом, агонисты β2-адренорецепторов длительного действия следует с осторожностью применять пациентам с установленным или подозреваемым удлинением интервала QT или получающими лекарственные средства, влияющие на интервал QT.

Пациенты с нестабильной стенокардией при ишемической болезни сердца, левожелудочковой недостаточностью, перенесенным инфарктом миокарда, аритмией (за исключением хронической стабильной фибрилляции предсердий), синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе или с пролонгацией Q0c по клиническим исследованиям, таким образом, опыт применения препарата этим группам пациентов отсутствует. Лекарственное средство Ультибро Бризхайлера следует с осторожностью применять этим группам пациентов.

Гипокалиемия

Агонисты β2-адренорецепторов могут вызвать выраженную гипокалиемию у некоторых пациентов, что может привести к развитию нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение уровня калия в плазме крови обычно временное и не требует его восполнения. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть усилена гипоксией и сопутствующим лечением, что может повысить склонность к нарушению сердечного ритма.

Клинически значимые эффекты гипокалиемии не отмечены в клинических исследованиях Ультибро Бризхайлера при применении в рекомендованных терапевтических дозах.

Гипергликемия

Ингаляция высоких доз β2-адренорецепторов агонистов может вызвать повышение уровня глюкозы в плазме крови. После начала лечения Ультибро Бризхайлер следует более тщательно контролировать уровень глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом.

Во время длительных клинических исследований клинически значимые изменения уровня глюкозы в плазме крови участились у большинства пациентов, принимавших препарат Ультибро Бризхайлер, (4,9%) в рекомендованных дозах, чем у тех, кто принимал плацебо (2,7%). Влияние препарата Ультибро Бризхайлера не изучали у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом.

Общие нарушения

Препарат Ультибро Бризхайлер следует с осторожностью применять пациентам с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом и пациентам, которые неадекватно реагируют на влияние агонистов β2-адренорецепторов.

Вспомогательные вещества

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать это лекарственное средство.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности основан на опыте применения препарата Ультибро Бризхайлер и его отдельных компонентов.

Опыт изучения безопасности Ультибро Бризхайлеру состоял из экспозиции до 15 месяцев в рекомендуемой терапевтической дозе.

Препарат Ультибро Бризхайлер показал аналогичные нежелательные реакции на каждый компонент. Поскольку он содержит индакатерол и гликопироний, тип и тяжесть нежелательных реакций, связанных с каждым из этих компонентов, ожидаются подобными таковым в комбинации.

Профиль безопасности характеризуется типичными антихолинергическими и бета-адренергическими симптомами, связанными с отдельными компонентами комбинации. Другие наиболее распространенные побочные реакции, связанные с продуктом (сообщили по меньшей мере 3% пациентов, применявших Ультибро Бризхайлер), были кашель, назофарингит и головные боли.

Нежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических испытаний и постмаркетинговых исследований, приведены по классам систем органов MedDRA. В пределах каждого класса системы органов нежелательные реакции распределены по частоте, наиболее частые первые. В каждой группе по частоте неблагоприятные реакции на лекарственное средство представлены в порядке убывания серьезности. Кроме этого, ответная частота возникновения каждой нежелательной реакции приведена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до
< 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (1/10 000); неизвестная частота (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

¹Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении лекарственного средства Ультибро Бризхайлер, но не отдельных компонентов.

² Сообщения были получены в послерегистрационный период; частота была рассчитана исходя из опыта применения препарата при проведении клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций на препарат

Кашель был частым, но обычно легкой интенсивностью.

Передозировка может привести к появлению усиленных эффектов, типичных для β2-адренергических стимуляторов, таких как тахикардия, тремор, сердцебиение, головные боли, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия.

Также могут возникать антихолинергические эффекты, такие как повышение внутриглазного давления (боль, нарушение зрения или покраснение глаз), запор или трудности с опорожнением. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В серьезных случаях пациентов следует госпитализировать.

Использование кардиоселективных бета-адреноблокаторов может рассматриваться для лечения бета-адренергических эффектов, но только под наблюдением врача и с особой осторожностью, поскольку применение бета-адреноблокаторов может спровоцировать бронхоспазм.

В исследованиях разовой дозы с участием здоровых добровольцев 4-кратная терапевтическая доза Ультибро Бризхайлеру (четыре дозы по 50 мкг/110 мкг в час) хорошо переносилась, существенно не влияя на сердечный ритм, интервал QTc, уровень калия в сыворотке крови и уровень глюкозы.

У пациентов с ХОБЛ, применявших дозы до 600 мкг/100 мкг препарата в течение двух недель, не было отмечено никаких значимых эффектов на сердечный ритм, интервал QTc, уровень глюкозы и калия в крови.

Наблюдалось увеличение частоты желудочковых эктопий после 14 дней применения 300 мкг/100 мкг и 600 мкг/100 мкг лекарственного средства Ультибро Бризхайлер, но низкая частота и небольшое количество пациентов (N = 49 и N = 50 г /100 мкг лекарственного средства (Ультибро Бризхайлер соответственно) исключает точный анализ. У четырех пациентов наблюдалась неустойчивая желудочковая тахикардия, зафиксированный самый длинный эпизод – 9 сокращений (4 секунды).

Дополнительная информация, связанная с индакатеролом

У пациентов с ХОБЛ, применявших разовую дозу, в 10 раз превышающую максимальную рекомендованную терапевтическую дозу индакатерола, наблюдалось умеренное повышение частоты пульса, систолического АД и увеличение интервала QTc.

Дополнительная информация, связанная с гликопиронием

Высокие дозы гликопирония могут вызывать антихолинергические симптомы, которые могут нуждаться в лечении. Острая интоксикация вследствие непреднамеренного проглатывания капсул гликопирония маловероятна из-за его низкой биодоступности (около 5%).

Пиковые плазменные уровни и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг бромида гликопирония (эквивалент 120 мкг гликопирония) у здоровых добровольцев были соответственно примерно в 50 раз и в 6 раз выше, чем пиковая и общая системная экспозиция в стационарном состоянии. доз гликопирония, и хорошо переносились.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Ультибро Бризхайлер 110 мкг/50 мкг №12 капсул + ингалятор назначают только взрослым пациентам для лечения заболеваний легких.