Уромитексан 400 мг 4 мл N15 раствор

По 4 мл раствора в ампулах. По 15 ампул в картонной коробке.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор в ампулах из прозрачного бесцветного стекла объемом 5 мл с точкой разлома и двумя цветными кодировочными кольцами (верхнее синего цвета, нижнее зеленого цвета).

Механизм действия Уромитексана 400 мг направлен на уменьшение уротоксических эффектов гидроксиметаболитов оксазафосфоринов, а также на формирование нетоксичных аддитивных соединений с акролеином. Эти реакции способствуют региональной детоксикации в почках и эфферентных мочевыводящих путях.

В сыворотке крови месна, применяемую в виде свободного тиолового соединения, быстро превращается в метаболит – дисульфид месны, значительная часть которого после клубочковой фильтрации восстанавливается до свободного тиолового соединения. Препарат почти исключительно выводится почками. Выведение препарата почками начинается сразу после его применения. В течение первых 4 часов после однократной дозы препарат в основном выводится в виде свободной SH-соединения, а затем почти исключительно в виде дисульфида. Препарат почти полностью выводится почками через 8 часов.

 Принимая во внимание необходимость защиты мочевого пузыря при лечении оксазафосфоринами, моча представляет собой подходящую среду, где примерно 30% внутривенной дозы препарата биологически доступно в виде свободной SH-месны.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТН V03A F01.

действующее вещество: mesna;

1 мл раствора содержит месны 100 мг;

другие составляющие: динатрия эдетат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Даже если Уромитексан применять согласно рекомендациям, известно, что препарат может вызвать развитие нежелательных реакций, таких как тошнота, рвота или реакции со стороны системы кровообращения, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и на работу с механизмами. Кроме того, поскольку Уромитексан следует применять с оксазафосфоринами, влияние последних следует принять во внимание.

Никаких адекватных данных о применении месны беременным или кормящим грудью женщинам нет. Перед назначением месны врачи должны тщательно оценить для каждой конкретной пациентки потенциальные риски и преимущества лечения. Период беременности или кормление грудью является противопоказанием для цитостатического лечения, поэтому применение месны в этот период нежелательно. 

Поскольку Уромитексан следует применять в качестве уропротектора в рамках цитостатической терапии с применением оксазафосфоринов, возможность его применения в период беременности или кормления грудью регламентируется критериями этого типа цитостатической терапии.

В исследованиях на животных не выявлено никаких доказательств эмбриотоксического или тератогенного воздействия месны.

В ходе клинических исследований, проводимых компанией Бакстер, безопасность и эффективность применения месны для лечения педиатрических пациентов не были установлены. Тем не менее, в медицинской литературе упоминается о применении месны для лечения детей.

Терапевтический опыт применения препарата при лечении детей свидетельствует о том, что в отдельных случаях целесообразно вводить Уромитексан чаще (например, до 6 раз) и с более короткими промежутками времени (например, каждые 3 часа).

Профилактика токсического действия оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид, трофосфамид) на мочевыводящие пути, в частности у пациентов группы высокого риска – после лучевой терапии органов малого таза, с циститом после предварительного лечения оксазафосфоринами или расстройствами со стороны мочевины.

Известна гиперчувствительность к месне, тиолсодержащим соединениям или любому вспомогательному веществу препарата.

Если другое не предусмотрено, Уромитексан обычно следует вводить путем внутривенной инъекции взрослым в дозе, составляющей 20% соответствующей дозы оксазафосфорина, во время «0» (время введения оксазафосфорина), через 4 часа и через 8 часов.

Пример введения Уромитексана одновременно с инъекцией оксазафосфорина:

Терапевтический опыт применения препарата при лечении детей свидетельствует о том, что в отдельных случаях целесообразно вводить Уромитексан чаще (например, до 6 раз) и с более короткими промежутками времени (например, каждые 3 часа).

Если ифосфамид вводить путем длительной инфузии, желательно добавить Уромитексан внутривенно болюсно (20% от дозы ифосфамида) в момент времени «0» (начало инфузии, время «0») с последующим введением препарата в дозах до 100% от соответствующей дозы. в случае продолжительной инфузии. Кроме того, уропротекторный эффект следует поддерживать в течение еще 6-12 часов после завершения инфузии ифосфамида путем применения препарата в дозах до 50% соответствующей дозы ифосфамида.

Пример введения Уромитексана одновременно с 24-часовой инфузией ифосфамида:

Продолжительность применения

Продолжительность применения препарата Уромитексан зависит от длительности лечения оксазафосфоринами.

Дети.

В ходе клинических исследований, проводимых компанией Бакстер, безопасность и эффективность применения месны для лечения педиатрических пациентов не были установлены. Тем не менее, в медицинской литературе упоминается о применении месны для лечения детей.

Терапевтический опыт применения препарата при лечении детей свидетельствует о том, что в отдельных случаях целесообразно вводить Уромитексан чаще (например, до 6 раз) и с более короткими промежутками времени (например, каждые 3 часа).

Особенности применения

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности к месне были зарегистрированы после применения месны в качестве уропротектора. К ним относятся кожные реакции, характеризующиеся такими симптомами как локализованная или генерализованная крапивница или другие формы экзантемы, зуд, жжение, ангионевротический отек и/или гиперемия.

Кроме того, были зарегистрированы случаи тяжелых буллезных реакций и язвенных поражений кожи и слизистой. Некоторые реакции были рассмотрены как согласующиеся с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или экссудативной мультиформной эритемой.

Остальные реакции, как было показано, согласовывались с диагнозом стойкого медикаментозного дерматита. Также сообщалось о случаях появления высыпаний, развивавшихся в результате фотосенсибилизации кожи.

В некоторых случаях кожные реакции сопровождались одним или несколькими другими симптомами, такими как:

• лихорадка;

• сердечно-сосудистые симптомы (артериальная гипотензия, в некоторых случаях зарегистрированная как стойкая задержка жидкости, тахикардия, ЭКГ-признаки, свидетельствовавшие о перимиокардите, см. раздел «Побочные реакции»);

• признаки, согласующиеся с острым нарушением функции почек;

• легочные симптомы (гипоксия, дыхательная недостаточность, бронхоспазм, тахипное, кашель, мокрота с кровью; см. раздел «Побочные реакции»);

• удлинение протромбинового времени (ПЧ) и частичного тромбопластинового времени (ЧПЧ), лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома);

• гематологические нарушения (лейкопения, эозинофилия, лимфопения, тромбоцитопения, панцитопения; см. раздел «Побочные реакции»);

• повышение уровня печеночных ферментов;

• тошнота, рвота;

• боль в конечностях, артралгия, миалгия, недомогание;

• стоматит;

• конъюнктивит.

Некоторые реакции проявлялись как анафилаксия.

Лихорадка сопровождалась, например, артериальной гипотензией, но при этом никаких кожных проявлений зарегистрировано не было.

Аутоиммунные заболевания связываются с повышенным риском развития аллергических и/или анафилактоидных реакций (см. «Побочные реакции»). По этой причине защиту мочевыводящих путей с помощью Уромитексана у таких пациентов рекомендуется проводить после тщательной оценки соотношения риска/пользы и под медицинским наблюдением.

При применении месны в схемах лечения тяжелых системных аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований были зарегистрированы случаи тяжелых, а также незначительных реакций.

В большинстве случаев нежелательные реакции наблюдались во время или после первого случая лечения или после нескольких недель применения месны. В других случаях начальная нежелательная реакция наблюдалась только после нескольких месяцев применения препарата.

Во многих случаях симптомы появлялись в день применения препарата с тенденцией к более коротким промежуткам времени после последующих экспозиций.

У некоторых пациентов возникновение и/или тяжесть реакций предположительно изменяются в зависимости от дозы препарата.

После повторного применения препарата сообщалось о случаях рецидива нежелательных реакций, в некоторых случаях с увеличением тяжести. Тем не менее, в некоторых случаях нежелательные реакции не повторялись после повторного применения препарата.

Некоторые пациенты с наличием нежелательных реакций в анамнезе продемонстрировали положительные результаты теста на реакцию замедленного типа со стороны кожи. Однако отрицательный результат по поводу реакций замедленного типа не исключает наличия гиперчувствительности к месне. Положительные кожные реакции немедленного типа имели место у пациентов вне зависимости от предыдущей экспозиции месны или наличия реакций гиперчувствительности в анамнезе, а также могли быть связаны с концентрацией раствора месны, используемого для оценки.

Врачи, назначающие препарат:

- должны быть проинформированы о возможности развития таких нежелательных реакций, а также о том, что эти нежелательные реакции могут ухудшаться после повторного применения препарата, а в некоторых случаях могут быть опасны для жизни;

- должны знать о том, что реакции гиперчувствительности на применение месны были интерпретированы как напоминающие клиническую картину сепсиса, а у пациентов с аутоиммунными нарушениями напоминают обострение основного заболевания.

Тиоловые соединения

Месное представляет собой тиоловое соединение, то есть это сульфгидрильная (SH) группа, содержащая органическое соединение. Тиоловые соединения демонстрируют некоторое сходство в своем профиле нежелательных реакций, в том числе по поводу потенциала вызывать тяжелые кожные реакции. Примеры лекарственных средств, являющихся тиоловыми соединениями, включают амифостин, пеницилламин и каптоприл.

До сих пор не понятно, имеют ли пациенты, у которых наблюдались нежелательные реакции на применение такого препарата, повышенный риск развития любых реакций или аналогичных реакций к другому тиоловому соединению. Однако при рассмотрении дальнейшего применения другого тиолового соединения таким пациентам следует учесть возможность повышенного риска развития нежелательных реакций.

С помощью месны нельзя предотвратить развитие геморрагического цистита у всех пациентов. Состояние пациентов должно контролироваться соответствующим образом.

При использовании препарата необходимо поддерживать количество выделенной мочи на достаточном уровне, как это требуется при лечении оксазафосфорином.

Взаимодействие при выполнении лабораторных исследований

При применении месны могут иметь место ложноположительные реакции тестов на основе натрия нитропруссида (в том числе тесты с использованием индикаторных полосок) на выявление кетоновых тел в моче. Цветовая реакция на кетоны, наблюдаемая после применения месны, имеет скорее красновато-пурпурную, чем пурпурную окраску, и менее устойчива.

При применении месны могут иметь место ложноположительные реакции в скрининговых тестах на основе реагента Тиллмана на выявление аскорбиновой кислоты в моче.

В исследованиях фармакокинетики с участием здоровых добровольцев значение сывороточных уровней креатинфосфокиназы (КФК) было ниже в образцах, взятых через 24 часа после применения месны, чем в образцах, взятых перед применением препарата. Хотя имеющихся данных недостаточно, чтобы определить причину этого явления, но можно считать, что имеет место существенная интерференция при использовании тиол (например, N-ацетилцистеин)-зависимых ферментативных тестов для определения уровней КФК.

Для получения информации по отклонениям в лабораторных тестах, которые наблюдались в ходе проведения фармакокинетических исследований.

Уромитексан содержит натрий, но менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 10 мл.

Из-за того, что Уромитексан предназначен для применения в химиотерапии в комбинации с оксазафосфоринами или оксазафосфорин-содержащими комбинациями, часто бывает трудно отличить побочные реакции, которые могут быть следствием терапии Уромитексаном от вызванных цитотоксическими веществами.

Побочные эффекты, о которых чаще всего (> 10%) сообщалось при применении месны – это тошнота, диарея, абдоминальная боль/колики, гриппоподобные реакции, лихорадка, приливы, головокружение, сонливость, вялость, головная боль, сыпь, реакции в месте инфузии.

Самыми тяжелыми нежелательными реакциями, связанными с применением месны, являются токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактическая реакция и медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Частота развития побочных реакций

Инфекции и заражение: очень редко – фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфаденопатия; частота неизвестна – панцитопения, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность, гиперергические реакции; редко – анафилаксия, анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания: часто – анорексия, ощущение обезвоживания.

Психические расстройства: часто – бессонница, ночные кошмары; деже редко – депрессия, возбудимость.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость, головные боли, вялость; часто – головокружение, парестезия, гиперестезия, синкопе, гипестезия, нарушение внимательности; частота неизвестна – судороги.

Со стороны глаз: часто – конъюнктивит, фотофобия, затуманивание зрения; частота неизвестна – периорбитальный отек.

Со стороны сердца: часто – сердцебиение; очень редко – тахикардия; частота неизвестна – изменения на ЭКГ.

Со стороны сосудов: очень часто – приливы; редко – циркуляторные реакции, артериальная гипотензия или гипертензия, сыпь на лице.

Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель, заложенность носа, боль в плевре, сухость во рту, бронхоспазм, диспноэ, дискомфорт в гортани, носовое кровотечение; очень редко – тахипное; частота неизвестна – респираторный дистресс, гипоксия, снижение насыщения кислородом, кровохарканье.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея, колики, боль в животе; часто – раздражение слизистых оболочек ¹, вздутие, рвота, констипация, жгучая боль (за грудиной, в эпигастрии), кровоточивость десен; частота неизвестна – стоматит, погрешение вкусовых ощущений.

Гепатобилиарные расстройства: часто – рост уровня трансаминаз; частота неизвестна – гепатит, рост уровня гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь; часто – зуд, гипергидроз, экзантема, энантема; нечасто – крапивница; очень редко – покраснение, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, медикаментозная сыпь*, изъязвления и/или буллезная сыпь/пузыри**, ангионевротический отек, стойкий медикаментозный дерматит, сыпь кожи, чувство жжения.

Костно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани: часто – артралгия, боли в спине, миалгия, боли в конечностях и суставах; нечасто – местный отек.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – дизурия; частота неизвестна – острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и состояние участка введения: очень часто – местные инфузионные реакции – сыпь и зуд, лихорадка, гриппоподобные реакции ²; часто – местные инфузионные реакции – боль, покраснение, крапивница, отек, озноб, истощение, боль в груди, истощение; нечасто – местный отек, лихорадка; раздражение вены на участке введения; редко – астения, слабость; частота неизвестна – отек лица, периферический отек, местные инфузионные реакции – тромбофлебит, раздражение.

Лабораторные показатели: очень редко – лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, пульс > 100/мин, подъем ST; частота неизвестна – удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Повреждения, отравления и процедурные осложнения: очень редко – токсические реакции.

¹ Оральные, ректальные.

² Включая эритемные/эритематозные, экзематозные, популярные и/или макулярные высыпания со зудом или без.

* с эозинофилией и системными симптомами.

** слизистые/кожные, слизистые, оральные, вульвовагинальные, аноректальные.

*** везикулярные, эксфолиативные, макуло-папулезные, коревидные.

Время до возникновения нежелательных явлений

В исследованиях у некоторых лиц развитие нежелательных явлений наблюдалось после первого применения месны; у других лиц нежелательные явления появлялись после второго или третьего применения препарата. В общем, полный спектр симптомов, наблюдавшихся у пациента, появлялся в течение нескольких часов.

Опыт при повторном применении препарата

У некоторых пациентов нежелательные реакции после их первичного появления не наблюдались, в то время как у других пациентов во время повторного применения препарата наблюдалось обострение нежелательных явлений.

Реакции в месте инфузии

У некоторых пациентов, у которых наблюдались местные кожные реакции в месте инфузии, дальнейшее применение месны приводило к развитию нежелательных явлений со стороны кожи в других местах, кроме места инфузии.

Реакции со стороны кожи/слизистых.

Нежелательные реакции со стороны кожи и слизистых, как сообщалось, развивались после внутривенного и перорального применения месны. Эти реакции включали в себя сыпь, зуд, гиперемию, раздражение слизистой, плевральную боль и конъюнктивит. Приблизительно у одной четверти пациентов наряду с любым явлением со стороны кожи/слизистой наблюдались другие неблагоприятные симптомы, среди которых были одышка, лихорадка, головная боль, явления желудочно-кишечной симптоматики, сонливость, недомогание, миалгия и гриппоподобные.

Желудочно-кишечные реакции

Желудочно-кишечные реакции, возникавшие после внутривенного и перорального применения месны, и которые были зарегистрированы у здоровых лиц, включали тошноту, рвоту, диарею, боль в животе/колики, боль в эпигастрии/изжогу, запор и метеоризм.

Воздействие препарата in vivo на количество лимфоцитов

В исследованиях фармакокинетики с участием здоровых добровольцев применение разовых доз месны обычно сопровождалось быстрым (в течение 24 часов) и в некоторых случаях значительным снижением количества лимфоцитов, которое было в целом обратно в пределах 1-й недели применения препарата. Данных, полученных в ходе проведения исследований с применением повторных доз препарата в течение нескольких дней, недостаточно, чтобы охарактеризовать динамику изменения количества лимфоцитов в таких условиях.

Влияние препарата in vivo на сывороточный уровень фосфора

В исследованиях фармакокинетики с участием здоровых добровольцев применение месны в течение одного или нескольких дней было в некоторых случаях связано с умеренным, транзиторным увеличением концентрации фосфора в сыворотке крови.

Эти явления следует учитывать при интерпретации результатов лабораторных исследований.

Сообщения о непреднамеренной передозировке, а также данные наблюдений, полученные в ходе проведения исследований переносимости высоких доз препарата здоровыми добровольцами, показали, что у взрослых разовые дозы месны в диапазоне от приблизительно 4 г до 7 г могут вызвать развитие таких симптомов как тошнота, рвота, боли в животе/колики, диарея, головные боли, усталость, боль в конечностях и суставах, сыпь, гиперемия, артериальная гипотензия, брадикардия, тахикардия, парестезия, лихорадка и бронхоспазм.

У пациентов, получавших лечение оксазафосфоринами, также была выявлена ​​значительно повышенная частота случаев тошноты, рвоты и диареи на фоне внутривенного введения месны в дозе ≥80 мг/кг массы тела в сутки по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы или только гидратационную терапию.

Специфический антидот месны неизвестен. В связи с возможностью развития анафилактоидных реакций, описанных в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции», следует обеспечить условия для оказания экстренной медицинской помощи пациентам с аутоиммунными нарушениями, если необходимо.

Передозировка препарата может привести к развитию реакций, описанных в разделе «Побочные реакции» при оценке толерантности.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Уромитексан является антидотом акролеина, метаболита противоопухолевых средств из группы оксазафосфоринов.