Велкейд 3 мг №1 лиофилизат

Стеклянный флакон емкостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука, алюминиевой обкаткой и откидной пластиковой крышечкой в блистерной упаковке; по 1 блистерной упаковке в картонной коробке.

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

белого или почти белого цвета – лиофилизированная масса или порошок.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, участвующий в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S влечет за собой торможение протеолиза и каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не угнетает ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее протеасомы, чем энзимов. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, приводя к угнетению протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибу in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Абсорбция. После в/в болюсного введения доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентно для подкожного и внутривенных введений. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляло 0,99% и 90% доверительный интервал составил 80,18-122,80%.

Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и выраженной кДНК метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация к двум метаболитам, которые затем подвергаются гидроксилированию других метаболитов. Бортезомиб-деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится скорее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после следующих доз. 0,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функций печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 2 мг.

Легкая степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомибу по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушения функций почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, разделенных по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м2, n=12), легкие нарушения ( CrCL=40-59 мл/мин/1,73м2, n=10), нарушения функций средней тяжести (CrCL-39 мл/мин/1,73м2, n=9) и тяжелые (CrCL<20 мл/мин/1, 73м2, n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) сравнимо во всех группах.

Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии составил 834 (39 %) л/м2, период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на поверхность тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Антинеопластические средства. 
Код АТС L01X X32.

Исследования in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, медленные метаболизаторы этого фермента не ожидают изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавших влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) на данных пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, применяющих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически важным.

В ходе клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, применяющие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения Велкейдом должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу 3,0 мг;

другие составляющие:

маннит (Е 421), азот.

Велкейд® оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата Велкейд очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто - обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и избегать управления автотранспортом или работе с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. «Побочные реакции»).

Контрацепция у женщин и мужчин.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения.

Беременность.

Клинических данных по применению Велкейда беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В доклинических исследованиях бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Велкейд не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Велкейдом. Если Велкейд применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения Велкейдом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщин репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим Велкейд в сочетании с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли Велкейд в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Велкейдом.

фертильность.

Исследований по влиянию препарата Велкейд на фертильность не проводилось.

Безопасность и эффективность применения Велкейда® детям (до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно для установления рекомендаций по дозировке детям.

• Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
• Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации.
• Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
• Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
• В случае применения Велкейда в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Лечение Велкейдом следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов, больных раком, однако возможно лечение Велкейдом под наблюдением медицинского работника, с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций используя шприц необходимого размера, при этом не вынимая пробку из флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие доль и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое флакона необходимо осторожно растворить в 1,2 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций инъекций используя шприц необходимого размера, при этом не вынимая пробку из флакона. Растворение происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие доль и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии).

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом ( 12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии Велкейдом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз Велкейда должны проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению лечения Велкейдом как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение Велкейдом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Нейропатические боли и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом® нейропатии

*На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.

*** Повседневный уход за собой включает в себя купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом ( 12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейда должны проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения Велкейдом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции Велкейда.

Следует применять до 8 циклов комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение, по меньшей мере, 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12- 21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейда должны проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения Велкейдом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Дополнительные сведения о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. раздел рекомендации по коррекции дозы Велкейда при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Велкейд (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1-4 Велкейд® вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 Велкейд вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз Велкейда должны проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования Велкейда при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

M – мелфалан, P – преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов составляет ≥70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥1,0×109/л;
• негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии Велкейдом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Дополнительные сведения о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей

10-дневным перерывом (12-21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейда должны проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Велкейдом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей

17-дневным перерывом (12-28-й день). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейда должны проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Велкейдом.

Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг/сут в 1-14-м дне цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 15-28-м дне цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг/сут начиная с второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования Велкейда при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Dx – дексаметазон; Т – талидомид.

а – дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b - Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. рекомендации по корректировке дозы при применении Велкейда как монотерапии.

При необходимости применения Велкейда с другими химиотерапевтическими средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12- 21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Велкейда должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения Велкейдом®: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид – 750 мг/м2, доксорубицин – 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения Велкейдом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов составляет ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥1500 кл/мкл,
• количество тромбоцитов составляет ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки,
• уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
• негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Следует приостановить лечение Велкейдом при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Велкейда ®, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

При применении Велкейда с другими химиотерапевтическими средствами см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения Велкейда пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя давать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения Велкейда пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - ≥75 лет. Пациенты старше 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушением функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение Велкейдом с дозы 0,7 мг/м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости. препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз Велкейда пациентам с нарушениями функции печени

АСТ – аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

*На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функций печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушением функций почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м2), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина <20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Велкейд применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз Велкейда должны проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45-90°, выбирая участки на бедрах (левого или правого) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор Велкейда с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Велкейд внутривенно.

Особые меры безопасности

Общие оговорки. Велкейд – цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с Велкейдом, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных исходах из-за ошибочного интратекального введения препарата Велкейд®. Велкейд следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВЕЛКЕЙД® ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Особенности применения.

Если Велкейд применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения препарата Велкейд®. Велкейд следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВЕЛКЕЙД® ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение Велкейдом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как редко), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии препаратом Велкейд наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение Велкейда® пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение Велкейда® в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной лимой Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения Велкейдом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составило около 40% таковой в начале лечения в исследованиях применения Велкейда как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения Велкейда пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов <75000/мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤25000/мкл в течение исследований, в том числе у 1 мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов >75000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших Велкейд® (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, докс. Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением Велкейда. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата Велкейд. Терапию Велкейдом ® следует приостановить, если количество тромбоцитов снижается до <25000/мкл при монотерапии или до ≤30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения Велкейдом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

Во время терапии препаратом Велкейд необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения Велкейдом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения Велкейда пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся Велкейдом. В ходе ІІІ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию Велкейд® + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациент + преднизон (4%).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составляла 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и заражение вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Велкейдом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Велкейдом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся Велкейдом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с Велкейдом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения Велкейдом. Следует регулярно обследовать пациентов по появлению новых или ухудшению уже существующих неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом Велкейд очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения препаратом Велкейд.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение Велкейда с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения в подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют Велкейд в сочетании с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Помимо периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия Велкейдом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении Велкейда (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением Велкейдом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата Велкейд, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т.ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания. введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания. введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях PRES у пациентов, леченных Велкейдом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головные боли, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза производят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение Велкейдом нужно прекратить.

При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшении течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшении объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под контролем.

Исследование ЭКГ. Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушения функций легких. У пациентов, применявших Велкейд, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения при потенциальном нарушении функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Велкейд.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и препаратом Велкейд при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГД. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать признаки токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся Велкейдом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов и должны быть приняты необходимые меры.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения следует откорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, применяющих пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Среди тяжелых побочных реакций во время лечения Велкейдом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко - о вегетативной нейроне. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения Велкейдом® являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головную боль, парестезию, снижение аппетита, дисп. .

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением Велкейда. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов применяли Велкейд в дозе 1,3 мг/м2. В целом Велкейд применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) , очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности. Также включены побочные реакции, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

# Из постмаркетинговых источников.

♦ Ухудшение состояния пациента – общий срок, определяемый как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения Велкейда® 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавших Велкейд® в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и 242 пациентам, которые получают и преднизон (R-CHOP), в общем, был похож на профиль безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении Велкейда в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (1%) и ишемия миокарда (1,3%). Подобная частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с Велкейдом.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно были связаны с Велкейдом, учитывая опыт применения во время исследований пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) , очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Таблица 8

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster.

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, применявших комбинацию Велкейда с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего лишая в этой группе была 17% пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, применявших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, применявших Велкейд в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4% пациентов (n=1), которые получали Велкейд в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожа в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия в ходе комбинированного исцеления.

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых Велкейд применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – Велкейд®, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон. VcTDx – Велкейд®, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения Велкейда® пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

VcR-CAP – Велкейд®, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% - ≥75 лет. Хотя пациенты старше 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 48% в группе R-CHOP.

Известны отличия профиля безопасности Велкейда при применении внутривенно и подкожно.

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили Велкейд подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили Велкейд внутривенно, а также на 5% ниже была частота прерывание лечения Велкейдом. Общая частота диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10% и частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам.

У 2 пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота случаев летальных исходов в течение лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота летальности в результате прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы.

В исследовании применения Велкейда как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, которое включало Велкейд, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие у по меньшей мере 25% пациентов, предпочтительно включали 55%), нейропатию (40%), анемию (37%), диарею (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

"Велкейд 3 мг №1 лиофилизата" – антинеопластичное средство, которое может назначаться в онкологических клиниках для лечения множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с некоторыми другими лекарственными средствами.