Золедроновая кислота 0.8мг/мл 5 мл №1 концентрат для раствора для инфузий

По 5 мл концентрата для раствора для инфузий в ампуле. По 1, 5 или 10 ампул в пачке

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Золендроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на данное время ингибиторов остеокластов костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком родсте с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластной активности, данное время не выяснен. Исследования на животных установили, что Золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека, благодаря ингибированию пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что Золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства.

In vivo ‒ ингибирование остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие (воздействие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), болеутоляющее действие.

In vitro ‒ ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости полученные после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10 % от пикового значения после 4 часов и на < 1 % от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышают 0,1 % от пика до второй инфузии на 28-й день. Золендроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полураспада t_½α = 0,24 часа и t_½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t_½γ = 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золендроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16 % введенной дозы. Остаток препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золендроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенной дозы, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37 % и 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (< 30 мл/мин) ограничены.

Обнаружено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция - от 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные в отношении детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей с 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось. Золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут проявлять аддитивное влияние, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут проявлять аддитивное влияние, в результате чего может возникнуть гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении Золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии во время лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщали о остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение Золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

действующее вещество: zoledronic acid (золедроновая кислота моногидрат);

1 ампула (5 мл) содержит золедроновую кислоту моногидрат в пересчете на 100 % безводное вещество – 4,0 мг;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работе с другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами в период применения Золедроновой кислоты.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, поступает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлена.

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного ствола, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоты), других бисфосфонатов или любых вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления грудью.

Золедроновую кислоту может вводить только врач, имеющий опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Золедроновой кислоты, которая содержит 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Золедроновой кислоты для инфузий вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат Золедроновой кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такие как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза Золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые

3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, должно учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с коррекцией на альбумин ≥ 12,0 мг/дл, или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л, или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта уровня креатинина в сыворотке крови. Золендроновая кислота не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинических исследований по применению Золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови

≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, не проводили.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы препарата:

* Дозы рассчитаные с допущением заданной AUC = 0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина

75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золедроновой кислоты. В случае нарушения функции почек лечение следует отменить.

Терапию Золедроновой кислотой следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей с 1 года до 17 лет не установлена. Нет рекомендаций относительно способа применения детям.

Инструкции по приготовлению доз Золедроновой кислоты

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Золедроновой кислоты содержащей 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованны сниженные дозы Золедроновой кислоты.

Инструкция по приготовлению сниженных доз Золедроновой кислоты

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг
• 3,8 мл соответствует 3 мг.

Перед введением Золедроновой кислоты и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Особенности по применению

В течение трех дней после применения препарата Золедроновая кислота обычно сообщали об острофазних реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

В случае применения Золедроновой кислоты выявлены следующие важные побочные реакции:

нарушение почечной функции, некроз челюсти, острофазные реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении Золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Золедроновой кислоты, подобные тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость, эпилептические приступы, оцепенение и тетания (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны психики: беспокойство, расстройства сна, спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы, увеит, эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: диспное, кашель, бронхоконстрикция, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани: боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, мышечные судороги, остеонекроз челюсти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, которая вызывает синкопе и циркуляторный коллапс, брадикардия, сердечная аритмия (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: почечные нарушения, острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата: лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы), реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница, артриты и отеки суставов как симптомы острофазовый реакции.

Отклонение лабораторных показателей: гипофосфатемия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении Золедроновой кислоты сообщали об ухудшении функции почек.

На основании анализа данных по безопасности по предупреждению нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с Золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома ‒ 3,2 %, рак простаты ‒ 3,1 %, рак молочной железы ‒ 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли ‒ 3,2 %. Факторы, которые могут повышать ризик нарушения функций почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения Золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращения рекомендованного времени инфузии. Сообщали о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золендроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщали преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших Золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, например удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностированый рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивалась эффективность и безопасность золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Острофазовые реакции

Эти нежелательные реакции, включают лихорадку, миалгии, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые

3 дня после инфузии Золедроновой кислотой.

Атипичные переломы бедренной кости

Острые подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении Золедроновой кислоты по зарегистрированным показателям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией Золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакций, включая эпилептические приступы, оцепенение и тетанию.

Клинический опыт терапии острой передозировки Золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось об ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе 48 мг. Пациенты, которым применили дозу, превышающую рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским контролем, поскольку возможно нарушение функции почек (в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2-8°С.

После асептического разведения необходимо использовать готовый к применению препарат немедленно.

Золедроновая кислота 0.8мг/мл - средство, влияющие на структуру и минерализацию костей, применяется для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях, лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.