Енкорат Хроно таблетки по 300 мг, 30 шт.

По 10 таблеток в стріпі, по 3 стрипи в картонній коробці.

Таблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою оранжевого кольору, гладенькі з обох боків (200 мг, 300 мг).

У процесі фармакологічних досліджень на тваринах було показано, що вальпроат натрію має протисудомні властивості на різних моделях експериментальної епілепсії (з генералізованими та фокальними судомами).
Аналогічно у процесі досліджень було показано, що вальпроат натрію чинить протиепілептичну дію при різних формах епілепсії у людини. Імовірно, ця дія базується на ГАМК-ергічній (опосередкованій гамма-аміномасляною кислотою) активності, яка попереджає або обмежує дифузію розрядів.
У процесі деяких досліджень in vitro було помічено, що вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ-1, однак цей ефект слабкий і в більшості досліджень не був відтворюваним. Клінічні наслідки такого ефекту для пацієнтів, інфікованих вірусом ВІЛ-1, не відомі. При застосуванні вальпроату натрію пацієнтам, інфікованим вірусом ВІЛ-1, слід брати до уваги цю інформацію для правильної інтерпретації результатів аналізу вірусного навантаження.

Абсорбція. Після прийому препарату Енкорат Хроно його біодоступність у плазмі крові наближається до 100%.

У плазмі крові препарат знаходиться у формі вальпроєвої кислоти. Абсорбція препарату «Енкорат Хроно», таблеток, покритих оболонкою, пролонгованої дії, в шлунково-кишковому тракті починається відразу і має рівномірний і подовжений характер. Завдяки цьому досягається відсутність піків плазмової концентрації діючої речовини та краща підтримка терапевтичних концентрацій вальпроєвої кислоти у часі.

Розподіл. Об'єм розподілу вальпроєвої кислоти обмежений в основному кров'ю та позаклітинною рідиною, яка швидко оновлюється.

Зв'язування з білками крові відбувається переважно з альбуміном. Воно дозозалежне і насичене. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові 40-100 мг/л частка її вільної фракції зазвичай становить 6-15%.

Концентрація вальпроєвої кислоти в спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції в плазмі крові (близько 10%).

Вальпроєва кислота виводиться при діалізі, але обсяг фракції, що виводиться, значно зменшується через її зв'язування з альбуміном (близько 10%).

Вальпроат натрію проникає крізь плацентарний бар'єр. Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко (1-10% від загальної концентрації в сироватці крові) жінок, які отримували препарат Енкорат Хроно в період лактації.

Після початку тривалої терапії препаратом Енкорат Хроно рівноважна концентрація вальпроєвої кислоти у сироватці крові досягається через 3-4 дні, у деяких випадках – через тривалий час.

Терапевтична плазмова концентрація вальпроєвої кислоти зазвичай знаходиться в діапазоні 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). Якщо загальна плазмова концентрація вальпроєвої кислоти утримується на рівні вище 150 мг/л (1040 мкмоль/л), добову дозу препарату слід зменшити.

Метаболізм. Енкорат Хроно метаболізується в печінці. Основними метаболічними шляхами є глюкуронідація та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних засобів, вальпроат натрію не прискорює ні власне розщеплення, ні розщеплення інших речовин, таких як естроген та прогестерон. Ця властивість знаходить своє відображення без будь-якого індукуючого впливу на ферменти, що беруть участь у системі цитохрому P450.

Виведення. При постійному застосуванні вальпроєвої кислоти її середній період напіввиведення крові у дорослих становить 10,6 години (хоча він може перебувати в діапазоні від 5 до 20 годин), через що добову дозу необхідно розділяти на два прийоми. У доношених новонароджених напіввиведення починається через 20-30 годин і поступово, залежно від розвитку дитини, наближається до значень, характерних для дорослих.

Виводиться вальпроєва кислота переважно нирками. Мала частка виводиться у незміненому вигляді, а більшість введеної дози виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Ніркова недостатність. Зменшується рівень зв'язування з альбуміном. Необхідно пам'ятати про можливість підвищення сироваткової концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. У разі такого підвищення слід відповідно зменшити дозу препарату.

Пацієнти похилого віку. Спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів, але вони були особливо значущими. У зв'язку з цим дозу необхідно визначати на підставі клінічної відповіді (тобто контролю судом).

Протиепілептичні засоби. Код АТХ N03A G01.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби

Нейролептики, інгібітори МАО (ІМАО), антидепресанти та бензодіазепіни. Препарат може посилювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, ІМАО, антидепресанти та бензодіазепіни. У зв'язку з цим необхідне клінічне спостереження та, можливо, коригування терапії. Дані клінічного дослідження показали, що додавання оланзапіну до терапії вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення побічних реакцій, пов'язаних з оланзапіном, таких як нейтропенія, тремор, сухість у роті, підвищення апетиту, збільшення маси тіла, розлади мови та сонливість.

Літій. Вальпроат не впливає на рівень літію у сироватці крові.

Оланзапін. Вальпроат може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну.

Фенобарбітал. Вальпроат збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу через інгібування печінкового метаболізму, внаслідок чого виникає сонливість, особливо у дітей. Тому потрібне клінічне спостереження за станом пацієнтів протягом перших 15 днів комбінованої терапії. У разі виникнення сонливості дозу фенобарбіталу слід негайно зменшити і, якщо необхідно, визначити його плазмову концентрацію.

Примідон. Вальпроат збільшує плазмові концентрації примідону, асоційовані з ним побічні ефекти (такі як сонливість) посилюються. Цей вид взаємодії зникає за тривалої терапії. Рекомендується клінічне спостереження, особливо на початку застосування комбінованої терапії, з коригуванням дози примідону у разі потреби.

Фенітоїн. Вальпроат зменшує загальні плазмові концентрації фенітоїну, зокрема, він збільшує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливою появою ознак передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн з його місць зв'язування з білками плазми. його печінковий катаболізм). У зв'язку із цим рекомендується клінічне спостереження. При проведенні аналізу щодо визначення плазмових концентрацій фенітоїну слід вимірювати саме рівень його вільної фракції.

Карбамазепін. Збільшення плазмових концентрацій активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Крім того, зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти посилює її печінковий метаболізм карбамазепіну. Показано клінічне спостереження, визначення концентрацій у плазмі та корекція дози обох антиконвульсантів.

Ламотріджин. Підвищений ризик серйозних реакцій шкіри (токсичний епідермальний некроліз). Крім того, можливе збільшення плазмових концентрацій ламотриджину (зниження його печінкового метаболізму вальпроатом натрію). Якщо не можна уникнути одночасного застосування цих препаратів, слід здійснювати ретельний клінічний контроль за станом пацієнта.

Фелбамат. Вальпроат може знижувати середній кліренс фельбамату на 16%.

Руфінамід. Можливе збільшення концентрацій руфінаміду, особливо у дітей з масою тіла менше 30 кг. Для дітей з масою тіла менше 30 кг після титрування загальна доза не повинна перевищувати 600 мг на добу.

Пропофол. Можливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільність зниження дози пропофолу.

Зідовудін. Ризик збільшення побічних реакцій зидовудину, особливо гематологічних, через зниження його метаболізму вальпроєвою кислотою. Показано регулярний контроль клінічних та лабораторних показників. Протягом перших двох місяців комбінованого лікування необхідно проводити загальний аналіз крові на наявність анемії.

Зонізамід. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показано регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Німодипін (перорально і, як екстраполяція, парентерально). У пацієнтів, які одночасно отримують вальпроат натрію та німодипін, концентрація німодипіну в плазмі може збільшитися на 50%, тому у разі артеріальної гіпотензії дозу німодипіну необхідно зменшити.

Темозоломід. Одночасне застосування темозоломіду та вальпроату може призвести до незначного зниження кліренсу темозоломіду, яке з клінічної точки зору не є значущим.

Вплив інших лікарських засобів на вальпроєву кислот

Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій та зменшення ефективності антиконвульсанту.

Азтреонам. Ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату при лікуванні антибактеріальним препаратом та після його відміни.

Фенобарбітал, екстраполяція, примідон. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показано регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Фенітоїн і, як екстраполяція, фосфенітоїн. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показано регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Мефлохін і хлорохін посилюють метаболізм вальпроєвої кислоти. Крім того, він може викликати судоми, призводить до ризику виникнення епілептичного нападу, якщо ці два лікарські засоби застосовувати одночасно. Тому може виникнути потреба у корекції дози препарату Енкорат Хроно.

Застосування препарату Енкорат Хроно одночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв'язування з білками плазми крові (наприклад, ацетилсаліцилової кислотою), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові.< /p>

Вальпроєва кислота може збільшувати концентрацію вільної фракції варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів через конкурування за місця зв'язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід ретельніше контролювати протромбіновий час.

Одночасне застосування з циметидином або еритроміцином з високою ймовірністю призведе до збільшення концентрації у сироватці крові вальпроєвої кислоти (через зниження печінкового метаболізму вальпроєвої кислоти).

Карбапенеми. Повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів (паніпенем, меропенем, іміпенем), які призводять до 60-100% зниження рівня вальпроєвої кислоти протягом двох днів, і ризик розвитку судом. У зв'язку зі швидким та значним зменшенням концентрації препарату одночасне застосування карбапенемових засобів у стабілізованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту, необхідно уникати (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний контроль рівня вальпроєвої кислоти в крові.

Ріфампіцин. Ризик розвитку судом посилення печінкового метаболізму вальпроату. На фоні терапії рифампіцином та після його відміни показано клінічне спостереження, контроль лабораторних показників та, можливо, коригування дози антиконвульсанту.

Фелбамат знижує кліренс вальпроєвої кислоти на 22-50%, відповідно збільшується концентрація вальпроєвої кислоти у сироватці крові з ризиком передозування. На фоні терапії фелбаматом та після його відміни показано клінічне спостереження, контроль лабораторних показників та, можливо, коригування дози вальпроату.

Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, збільшує концентрацію вальпроату у плазмі крові.

Холестирамін. Одночасне застосування з холестираміном може призводити до зниження концентрації вальпроату в плазмі крові.

Естрогеновмісні лікарські засоби, включаючи естрогеновмісні гормональні контрацептиви. Естрогени є індукторами ізоформ UDP-глюкуронозилтрансферази, що беруть участь у глюкуронуванні препарату, вони можуть збільшувати кліренс вальпроату, що може призвести до зниження плазми. його ефективності. Рекомендується моніторинг рівня вальпроту у плазмі.

З іншого боку, вальпроєва кислота не викликає ферментіндукованого впливу, тому вона не зменшує загальну плазмову концентрацію естрогенів та прогестерону у жінок, які застосовують гормональні контрацептиви.

Інші взаємодії

Рекомендується з обережністю застосовувати вальпроат у поєднанні з новими антиепілептичними засобами, фармакодинаміка яких може бути недостатньо вивченою.

Топірамат. Збільшення енцефалопатії та збільшення ризику розвитку гіперамоніємії. Показано регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Ацетазоламід. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показано регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату та кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

Діючі речовини: вальпроат натрію та вальпроєва кислота;
1 таблетка містить натрію вальпроату 200 мг та кислоти вальпроєвої 87 мг, що відповідає 300 мг натрію вальпроату;
Допоміжні речовини: гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, акрилатний сополімер, титану діоксид (Е 171), жовтий захід FCF (Е 110), поліетиленгліколь 6000.

Через можливі небажані ефекти препарат Енкорат Хроно може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Пацієнтів слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або при застосуванні препарату в комбінації з бензодіазепінами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Вальпроат протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»):

• під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними;
• жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності.

Ризик, пов'язаний із впливом вальпроату під час вагітності

Наявні дані свідчать про те, що протиепілептична політерапія, одним із препаратів якої є вальпроат, асоціюється з більш високим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапія вальпроатом.

Вроджені вади розвитку

Дані, отримані при мета, в який були включені дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73% дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95% ДІ : 8, 16 - 13,29). Такий ризик частих вад розвитку вищий, ніж у загальній популяції, де ризик становить приблизно 2-3%. Цей ризик є дозозалежним, але встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про підвищення частоти рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2-3%), лицьовий дизморфізм, незрощення верхньої губи і піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи, дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Порушення розвитку

Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція препарату може викликати небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які зазнавали його впливу. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних порогове значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик цих ефектів, не визначений, і можливість ризику протягом усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження за участю дітей дошкільного віку, які за внутрішньоутробного розвитку піддавалися впливу вальпроату, показали, що приблизно у 30-40% випадків відзначалася затримка їх розвитку: затримка розвитку мови та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навички (розмовна мова) розуміння мови) та порушення пам'яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), який визначався у дітей шкільного віку (у віці 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 балів нижчим, ніж у дітей, які зазнавали впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які зазнавали впливу вальпроату, може не залежати від рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків обмежені.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які під час внутрішньоутробного розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектру (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно у 5 разів) порівняно із загальною досліджуваною популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які під час внутрішньоутробного розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Жінки репродуктивного віку (див. Інформацію вище)

Препарат Енкорат Хроно не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, за винятком випадків, коли інші засоби лікування є неефективними або погано переносяться пацієнткою. У разі неможливості застосування інших засобів лікування препарат Енкорат Хроно можна призначити лише за умови дотримання вимог Програми запобігання вагітності, зокрема:

• пацієнтка не є вагітною (негативні результати аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю не менше 25 мМЕ/мл на початку лікування та періодично під час лікування);
• пацієнтка використовує принаймні один ефективний метод контрацепції;
• пацієнтка поінформована про ризики застосування вальпроату під час вагітності.

Жінкам репродуктивного віку необхідно виконувати повторну оцінку співвідношення користь/ризик через регулярні інтервали часу на фоні лікування (принаймні щороку).

Якщо жінка планує вагітність

Лікування вальпроатом жінок, які планують вагітність або є вагітними, необхідно переоцінити. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують вагітність, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням і до припинення застосування методів контрацепції. Якщо такий переклад неможливий, жінка повинна отримати додаткові консультації щодо ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для ухвалення поінформованого рішення щодо планування сім'ї.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності може знизити ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути за будь-якої вагітності. Однак наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовому дефекту або порокам розвитку через експозицію препарату.

Вагітні жінки

Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказане при вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування неефективні (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до фахівця для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної та ненародженої дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується наступне. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу на кілька доз для прийому протягом дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне порівняно з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Всіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до фахівця з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування під час вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода або інших вад розвитку.

Перед пологами

Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згортання крові, включаючи, зокрема, визначення вмісту тромбоцитів, рівнів фібриногену та часу згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (а ЧТЧ)).

Застосування добавок, що містять фолат, перед вагітністю може знизити ризик дефектів розвитку нервової трубки плода, що є характерним для будь-якої вагітності. Однак наявні доказові дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам або порокам розвитку через експозицію препарату.

Ризик для новонароджених

Зафіксовано окремі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, матері яких отримували вальпроат натрію/вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром обумовлений тромбоцитопенією та гіпофібриногенемією. Також повідомлялося про випадки афібриногенемії, деякі з яких були летальними. Однак цей синдром слід відрізняти від зниження рівнів факторів згортання крові, залежних від вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні результати оцінки показників гемостазу у матері не дають змоги виключити порушення гемостазу у її новонародженої дитини.

У зв'язку з цим для новонароджених слід робити аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів, плазмового рівня фібриногену, тести на згортання крові та визначення рівня факторів згортання крові.

Випадки гіпоглікемії були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом III триместру вагітності.

Випадки гіпотиреозу були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності.

Абстинентний синдром відміни (зокрема збудження, дратівливість, підвищена збудливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезія, порушення тонусу, тремор, судоми та порушення харчування) можуть виникнути у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом останнього триместру вагітних.

Контроль стану новонароджених/дітей старшого віку

У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку, слід здійснювати ретельний контроль показників нервово-психічного розвитку та при необхідності якомога раніше призначити відповідне лікування.

Період годування груддю.

Екскреція вальпроату натрію у грудне молоко становить приблизно 1 -10% від його концентрації у сироватці крові. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігалися порушення крові. Рішення про те, припинити годування груддю або припинити/утриматися від прийому Енкорат Хроно, слід приймати з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Препарат призначають дітям із масою тіла понад 20 кг. Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям до 6 років (є ризик попадання в дихальні шляхи при ковтанні).

Дітям до 3 років рекомендується застосування вальпроату як монотерапія, але до початку терапії слід ретельно оцінити терапевтичну користь препарату щодо ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту.

Необхідно уникати одночасного застосування саліцилатів у дітей віком до 3 років через ризик розвитку гепатотоксичності.

У пацієнтів віком до 18 років оцінка ефективності та безпеки застосування препарату Енкорат Хроно для лікування маніакальних епізодів, асоційованих з біполярними розладами, не проводилася.

• Основним показанням до застосування препарату Енкорат Хроно, бажано в якості монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без форми епілепсії.
• Також препарат Енкорат Хроно як монотерапія або комбінація з іншими протиепілептичними засобами ефективний при наступних захворюваннях:

1. Вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса-Гасто;
2. Парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);
3. Епілепсія з вторинною генералізацією;
4. Змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

• Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами, за наявності протипоказань до застосування або непереносимості літію. Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, які мають при лікуванні епізодів манії терапевтичну відповідь на терапію вальпроатом.

• Вагітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).
• Жінки репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Підвищена чутливість до препарату, дивальпроату, вальпроміду або будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.
• Гострий гепатит.
• Хронічний гепатит.
• Тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинений лікарськими засобами.
• Пічникова порфірія.
• Комбінація з мефлохіном та екстрактом звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, викликаними мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімераза гамма, наприклад, з синдромом Альперса-Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов'язаного з також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі.
• Недостатність ферментів циклу сечовини.

Підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку

Лікування вальпроатом має бути ініційовано та контролюватись фахівцем, який має досвід лікування епілепсії.

Вальпроат не слід застосовувати дітям та підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування неефективні або непереносні. У цьому випадку вальпроат призначають відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Епілепсія

Звичайна доза. Добову дозу визначають відповідно до віку та маси тіла пацієнта. Проте слід пам'ятати, що діапазон індивідуальної чутливості до препарату досить широкий. Оптимальну дозу визначають відповідно до отриманої клінічної відповіді. При незадовільному контролі судом або підозрі на можливість розвитку побічних реакцій може знадобитися, крім клінічного спостереження, визначення концентрації лікарського засобу в плазмі.

В якості монотерапії першої лінії

Завдяки лікарській формі Енкорат Хроно (пролонгована дія) добову дозу препарату можна застосовувати за один прийом. В ідеалі препарат слід приймати на початку їди. Найчастіше слід застосовувати такі добові дози:

• 25 мг/кг для дітей;
• 20-25 мг/кг для підлітків;
• 20 мг/кг для дорослих;
• 15-20 мг/кг для людей похилого віку.

Якщо можливо, препарат Енкорат Хроно слід розпочинати поступово. Початкова добова доза становить 10-15 мг/кг, потім її слід збільшувати з інтервалом 2-3 дні, досягаючи рекомендованої добової дози приблизно через тиждень. Після досягнення необхідної дози лікарського засобу, що застосовується як монотерапія, наприклад 15 мг/кг/сут для осіб похилого віку; 20 мг/кг/добу для дорослих або підлітків; 25 мг/кг/сут для дітей, може знадобитися спостереження протягом певного періоду часу. Якщо клінічна ефективність на цьому етапі є задовільною, слід і надалі дотримуватися цієї дози.

В окремих випадках, особливо при монотерапії, потрібне застосування добових доз, що перевищують 25 мг/кг, для осіб похилого віку, 30 мг/кг для дорослих або підлітків або 25 мг/кг для дітей.

Якщо ці дози все ще не дозволяють досягти контролю судом, можна продовжувати підвищувати дози. Якщо добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендується розділяти її на 3 прийоми, при цьому потрібні додаткові клінічні спостереження та контроль показників біохімічного аналізу крові.

Застосування препарату Енкорат Хроно у комбінації з іншими протиепілептичними засобами.

Починати застосування вальпроату натрію слід так само, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова доза зазвичай ідентична дозі, рекомендованої монотерапії. Однак у деяких випадках ця доза може бути збільшена на 5-10 мг/кг.

Також слід враховувати вплив препарату Енкорат Хроно на інші протиепілептичні засоби (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заміна іншого протиепілептичного засобу на препарат Енкорат Хроно

Якщо планується поступово та повністю замінити попередній препарат на препарат Енкорат Хроно, його слід застосовувати відповідно до рекомендацій для монотерапії першої лінії. Дозу певних попередніх лікарських засобів, особливо барбітуратів, слід зменшити, після чого поступово знижувати їх дозу до повної відміни. Скасування має тривати 2-8 тижнів.

Епізоди манії у пацієнтів із біполярними розладами

Рекомендована початкова доза становить 20 мг/кг/добу. Цю дозу необхідно якнайшвидше збільшувати, доки не буде досягнуто мінімальної терапевтичної дози, яка дає можливість досягти бажаного клінічного ефекту.

Зазвичай бажаний клінічний ефект досягається при концентрації вальпроату в плазмі від 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендована підтримуюча доза при лікуванні біполярного розладу становить 1000-2000 мг на добу. Рідко доза може бути збільшена до максимального рівня. 3000 мг на добу. Слід коригувати дозу залежно від індивідуальної клінічної відповіді.

Діти та підлітки: ефективність та безпека застосування препарату Енкорат Хроно для лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними розладами, не досліджували.

Профілактика рецидивів епізодів манії, якими супроводжується біполярний розлад.

Доза для профілактики рецидивів відповідає найменшій ефективній дозі, яка дозволяє належним чином контролювати симптоми гострої манії у пацієнта. Не слід перевищувати максимальну добову дозу 3000 мг.

Спеціальні інструкції з дозування. Таблетку ковтають цілком, не подрібнюючи та не розжовуючи її.

Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування препаратом потрібно починати та проводити під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії. Препарат слід призначати тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»); користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярній оцінці лікування. Зазвичай препарат Енкорат Хроно призначають як монотерапію в низькій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, і, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням, щоб уникнути високих пікових концентрацій у плазмі крові. Добову дозу слід розділяти принаймні на два прийоми.

Побічні ефекти класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (≥1 / 10000), частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).

Вроджені, сімейні та генетичні розлади, вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

З боку травної системи

Часто: ураження печінки.

Повідомлялося про випадки виникнення тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну. Підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початку терапії, яке зазвичай є тимчасовим.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: нудота

Часто: блювання, захворювання ясен (переважно гіперплазія ясен), стоматит, біль у верхній частині живота, діарея, які часто спостерігаються у деяких пацієнтів на початку лікування, але вони зазвичай проходять через кілька днів без відміни лікування. Частоту виникнення цих розладів можна значно зменшити, якщо приймати препарат під час або після їди.

Нечасто: панкреатит, іноді з летальним кінцем, який вимагає негайної відміни препарату.

З боку нервової системи

Дуже часто: тремор.

Часто: екстрапірамідні розлади**, ступор*, сонливість, судоми*, погіршення пам'яті, головний біль, ністагм, нудота або запаморочення.

Нечасто: кома*, енцефалопатія*, летаргія* зворотний синдром паркінсонізму**, атаксія, парестезії, посилення судом.

Рідко: зворотна деменція, пов'язана з оборотною мозковою атрофією, когнітивні розлади. Повідомлялося про випадки седації (особливо під час прийому з іншими протисудомними препаратами). При монотерапії такі випадки були тимчасовими і виникали рідко на початку лікування.

 * Ступор та летаргія, які можуть призвести до транзиторної коми/енцефалопатії; вони можуть бути ізольованими або пов'язаними зі збільшенням частоти нападів енцефалопатії під час терапії, їх прояви зменшуються після відміни або зниження дози препарату. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом або топіраматом) або після несподіваного підвищення дози вальпроату.

** Ці симптоми можуть супроводжуватись ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень.

З боку психіки

Часто: сплутаність свідомості, галюцинації, агресія * порушення *, порушення уваги *.

Рідко: патологічна поведінка * психомоторна гіперактивність *, труднощі з навчанням *.

* Ці побічні реакції переважно спостерігаються у дітей.

Метаболічні та аліментарні розлади

Часто: гіпонатріємія, збільшення маси тіла (оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати).

Рідко: гіперамоніємія *, ожиріння.

* Зафіксовано поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких суттєвих змін у результатах стандартних тестів для оцінки функції печінки, особливо на тлі політерапії. За відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, необхідні додаткові обстеження.

З боку ендокринної системи

Нечасто: синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або збільшення рівня андрогенних гормонів).

Рідко: гіпотиреоз (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

З боку крові

Часто: анемія, тромбоцитопенія. Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які зазвичай виявлялися у систематичному порядку та не мали жодних клінічних наслідків. У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією просте зниження дози лікарського засобу, якщо можливо, з урахуванням рівня тромбоцитів та контролю захворювання, зазвичай призводить до усунення тромбоцитопенії.

Нечасто: панцитопенія, лейкопенія.

Рідко: аплазія кісткового мозку, включаючи істинну еритроцитарну аплазію, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз.

Повідомлялося про окремі випадки зниження рівня фібриногену та/або збільшення протромбінового часу (особливо при застосуванні високих доз препарату), як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: підвищена чутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція (відновлення росту волосся зазвичай відбувається протягом 6 місяців), ураження нігтів та нігтьового ложа.

Нечасто: ангіоневротичний набряк, висипання, порушення росту волосся (незвичайна текстура волосся, зміна кольору волосся, аномальний ріст волосся).

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматикою) або синдром медикаментозної підвищеної чутливості до препарату.

З боку репродуктивної системи

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Рідко: вплив на сперматогенез, зокрема зниження рухливості сперматозоїдів (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»); полікістоз яєчників.

Дуже рідко: гінекомастія.

З боку судин

Часто: кровотеча.

Нечасто: васкуліт.

З боку органів зору

Рідко: диплопія.

З боку органів слуху

Часто: глухота, причинно-наслідковий зв'язок не встановлено.

З боку сечовивідної системи

Нечасто: ниркова недостатність.

Рідко: енурез, нетримання сечі, тубулоінтерстиціальний нефрит, зворотний синдром Фанконі, асоційований з прийомом вальпроату, але механізм дії поки що не з'ясований.

Спільні розлади

Нечасто: гіпотермія, легкі периферичні набряки.

З боку кістково-м'язової системи

Нечасто: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які отримують тривалу терапію із застосуванням вальпроату. Механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначено.

Рідко: системний червоний вовчак і рабдоміоліз.

З боку дихальної системи

Нечасто: плевральний випіт.

Результати обстеження

Рідко: зниження рівня факторів коагуляції (не менше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад, збільшення протромбінового часу, збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, збільшення тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення) (див. розділ «Застосування в період вагітності та годування груддю, дефіцит біотину/дефіцит біотинідази.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)

Рідко: мієлодиспластичний синдром.

Допоміжна речовина жовтий захід сонця FCF (E 110), який є у складі препарату, може викликати алергічні реакції.

При плазмових концентраціях, вищих у 5-6 разів від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.
Ознаки гострого масивного передозування (концентрація у плазмі крові у 10-20 разів перевищує максимальні терапевтичні рівні) зазвичай включають: поверхневу або глибоку кому, м’язову гіпотонію, гіпорефлексію, міоз, розлади дихальної функції, метаболічний ацидоз, артеріальну гіпотензію, циркуляторний колапс/шок.
Траплялися випадки, коли масивне передозування закінчувалося летальним наслідком. Однак прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий.
Симптоми при передозуванні можуть варіюватися, за наявності дуже високих рівнів діючої речовини у плазмі крові можливе виникнення судом.
Повідомляли про випадки внутрішньочерепної артеріальної гіпертензії, спричиненої набряком головного мозку.
Наявність натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.
Стаціонарні заходи при передозуванні: промивання шлунка може бути корисним протягом періоду до 10-12 годин після прийому препарату; необхідний контроль серцевої діяльності та дихальної функції.
У декількох окремих випадках успішно застосовували налоксон. У разі передозування успішно застосовували гемодіаліз та гемоперфузію.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Енкорат Хроно таблетки використовуються:

• при первинній та вторинній генералізованій епілепсії;
• синдромі Веста та синдромі Леннокса-Гасто;
• парціальній епілепсії з простою або комплексною симптоматикою;
• епілепсії з вторинною генералізацією;
• для лікування епізодів манії;
• в профілактиці рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів із біполярними розладами.