Энкорат Хроно таблетки по 300 мг, 30 шт.

По 10 таблеток в стрипе, по 3 стрипа в картонной коробке.

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой оранжевого цвета, гладкие с обеих сторон.

В процессе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).

Аналогично в процессе исследований было показано, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическое действие при различных формах эпилепсии у человека. Вероятно, это действие базируется на ГАМК-эргической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов.

В процессе некоторых исследований in vitro было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект слабый и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны. При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует принимать во внимание эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.

Абсорбция. После приема препарата Энкорат Хроно его биодоступность в плазме крови приближается к 100%.

В плазме крови препарат находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Энкорат Хроно, таблеток, покрытых оболочкой, пролонгированного действия, в желудочно-кишечном тракте начинается сразу и имеет равномерный и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточной жидкостью, которая быстро обновляется.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином. Оно дозозависимое и насыщаемое. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л доля ее свободной фракции обычно составляет 6-15%.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10%).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выводимой фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%).

Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Энкорат Хроно в период лактации.

После начала длительной терапии препаратом Энкорат Хроно равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается через 3-4 дня, в некоторых случаях – через длительный период времени.

Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то суточную дозу препарата следует уменьшить.

Метаболизм. Энкорат Хроно метаболизируется в печени. Основными метаболическими путями является глюкуронидация и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни собственно расщепление, ни расщепления других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии любого индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450.

Выведение. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), из-за чего суточную дозу необходимо разделять на два приема. У доношенных новорожденных полувыведение начинается через 20-30 часов и постепенно, в зависимости от развития ребенка, приближается к значениям, характерным для взрослых.

Выводится вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая доля выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно уменьшить дозу препарата.

Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особо значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основании клинического ответа (то есть контроля судорог).

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A G01.

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства

Нейролептики, ингибиторы МАО (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Препарат может усиливать эффекты других нейропсихотропних средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировка терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, таких как нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.

Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Оланзапин. Вальпроат может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Фенобарбитал. Вальпроат увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала через ингибирование печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно уменьшить и, если необходимо, определить его плазменную концентрацию.

Примидон. Вальпроат увеличивает плазменные концентрации примидона, при этом ассоциированные с ним побочные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы примидона в случае необходимости.

Фенитоин. Вальпроат уменьшает общие плазменные концентрации фенитоина, в частности, он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа по определению плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.

Карбамазепин. Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты усиления ее печеночного метаболизма карбамазепина. Показано клиническое наблюдение, определение концентраций в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.

Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия). Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, нужно осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.

Фелбамат. Вальпроат может снижать средний клиренс фельбамата на 16%.

Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей с массой тела менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.

Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии.

Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). У пациентов, которые одновременно получают вальпроат натрия и нимодипин, концентрация нимодипина в плазме крови может увеличиться на 50%, поэтому в случае артериальной гипотензии дозу нимодипина необходимо уменьшить.

Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата может привести к незначительному снижению клиренса темозоломида, которое с клинической точки зрения не является значимым.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислот

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.

Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.

Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Мефлохин и хлорохин усиливают метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызвать судороги, приводит к риску возникновения эпилептического припадка, если эти два лекарственные средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата Энкорат Хроно.

Применение препарата Энкорат Хроно одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например, ацетилсалициловой кислотой), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Вальпроевая кислота может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина и других антикоагулянтов кумаринового типа через конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению концентрации в сыворотке крови вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем, меропенем, имипенем), которые приводят к 60-100% снижению уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, и риску развития судорог. В связи с быстрым и значительным уменьшением концентрации препарата одновременное применение карбапенемовых средств у стабилизированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, необходимо избегать (см. Раздел «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин. Риск развития судорог усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показано клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировки дозы антиконвульсанта.

Фелбамат снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50%, соответственно увеличивается концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показано клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировки дозы вальпроата.

Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрацию вальпроата в плазме крови.

Холестирамин. Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.

Эстрогеносодержащие лекарственные средства, включая эстрогеносодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ UDP-глюкуронозилтрансферазы, участвующих в глюкуронировании препарата, они могут увеличивать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в плазме крови и снижению его эффективности. Рекомендуется мониторинг уровня вальпрота в плазме крови.

С другой стороны, вальпроевая кислота не вызывает ферментиндуцированного влияния, поэтому она не уменьшает общую плазменную концентрацию эстрогенов и прогестерона у женщин, которые применяют гормональные контрацептивы.

Другие взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять вальпроат в сочетании с новыми антиэпилептическими средствами, фармакодинамика которых может быть недостаточно изученной.

Топирамат. Увеличение энцефалопатии и увеличение риска развития гипераммониемии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

действующие вещества: вальпроат натрия и вальпроевая кислота;

1 таблетка содержит натрия вальпроата 200 мг и кислоты вальпроевой 87 мг, что соответствует 300 мг натрия вальпроата;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, тальк, магния стеарат, акрилатный сополимер, титана диоксид (Е 171), желтый закат FCF (Е 110), полиэтиленгликоль 6000.

Из-за возможных побочных эффектах препарат Энкорат Хроно может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или при применении препарата в комбинации с бензодиазепинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Вальпроат противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»):

• во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны;
• женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности.

Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития

Данные, полученные при мета, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8 , 16 - 13,29). Такой риск частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск дозозависимый, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (примерно 2-3%), лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Нарушения развития

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, дозозависимый, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.

Исследование при участии детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечалась задержка их развития: задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные по долгосрочным последствиям ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяции.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Женщины репродуктивного возраста (см. Информацию выше)

Препарат Энкорат Хроно не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Энкорат Хроно можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности, в частности:

• пациентка не является беременной (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в начале лечения и периодически во время лечения);
• пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;
• пациентка информирована о рисках применения вальпроата во время беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере ежегодно).

Если женщина планирует беременность

Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценить. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции. Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по риску применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.

Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родильный дефект или пороки развития через экспозицию препарата.

Беременные женщины

Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. Раздел «Противопоказания»).

Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка.

Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующее. Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемое по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирование по случае лечения во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Перед родами

Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (а ЧТЧ)).

Применение добавок, содержащих фолат, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что характерно для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильные дефекты или пороки развития из-за экспозиции препарата.

Риск для новорожденных

Зафиксированы отдельные случаи геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых получали вальпроат натрия/вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и гипофибриногенемией. Также сообщалось о случаях афибриногенемии, некоторые из которых были летальными. Однако этот синдром следует отличать от снижения уровней факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не дают возможности исключить нарушения гемостаза у ее новорожденного ребенка.

В связи с этим для новорожденных следует делать анализ крови с определением количества тромбоцитов, плазменного уровня фибриногена, тесты на свертываемость крови и определение уровня факторов свертывания крови.

Случаи гипогликемии были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение III триместра беременности.

Случаи гипотиреоза были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.

Абстинентный синдром отмены (в частности возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги и нарушение питания) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.

Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста

У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.

Период кормления грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко составляет примерно 1 -10% от его концентрации в сыворотке крови. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови. Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Энкорат Хроно, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Препарат назначают детям с массой тела более 20 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании). Детям до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу препарата относительно риска поражения печени или развития панкреатита.

Необходимо избегать одновременного применения салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности. У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности применения препарата Энкорат Хроно для лечения маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.

• Основным показанием к применению препарата Энкорат Хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.
• Также препарат Энкорат Хроно в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:

1. вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;
2. парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
3. эпилепсия с вторичной генерализацией;
4. смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

• Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличию противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимичных эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

• Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
• Острый гепатит.
• Хронический гепатит.
• Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.
• Печеночная порфирия.
• Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимераза гамма, например, с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе.
• Недостаточность ферментов цикла мочевины.

Подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста

Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии.

Вальпроат не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. В этом случае вальпроат назначают в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. Раздел «Противопоказания»).

Эпилепсия

Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к препарату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может потребоваться, кроме клинического наблюдения, определение концентрации лекарственного средства в плазме крови.

В качестве монотерапии первой линии

Благодаря лекарственной форме Энкорат Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи. Чаще всего следует применять такие суточные дозы:

• 25 мг/кг для детей;
• 20-25 мг/кг для подростков;
• 20 мг/кг для взрослых;
• 15-20 мг/кг для лиц пожилого возраста.

Если возможно, препарат Энкорат Хроно следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг, затем ее следует повышать с интервалом 2-3 дня, достигая рекомендуемой суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг/сут для лиц пожилого возраста; 20 мг/кг/сут для взрослых или подростков; 25 мг/кг/сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе удовлетворительная, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы.

В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимым применение суточных доз, превышающих 25 мг/кг, для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 25 мг/кг для детей.

Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови.

Применение препарата Энкорат Хроно в комбинации с другими противоэпилептическими средствами.

Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5-10 мг/кг.

Также следует учитывать влияние препарата Энкорат Хроно на другие противоэпилептические средства (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Замена другого противоэпилептического средства на препарат Энкорат Хроно

Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущий препарат на препарат Энкорат Хроно, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу определенных предварительных лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна длиться 2-8 недель.

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами

Рекомендованная начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, которая дает возможность достичь желаемого клинического эффекта.

Обычно желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000-2000 мг/сут. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня – 3000 мг/сут. Следует корректировать дозу в зависимости от индивидуального клинического ответа.

Дети и подростки: эффективность и безопасность применения препарата Энкорат Хроно для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовали.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождается биполярное расстройство.

Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, которая позволяет должным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Специальные инструкции по дозировке. Таблетку глотают целиком, не измельчая и не разжевывая ее.

Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Препарат следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно просматривать при регулярной оценке лечения. Обычно препарат Энкорат Хроно назначают в качестве монотерапии в низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); редко (≥1 / 10000, <1/1000); очень редко (≥1 / 10000), частота неизвестна (нельзя оценить по доступным данным).

Врожденные, семейные и генетические расстройства, врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны пищеварительной системы

Часто: поражения печени.

Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является преходящим.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота

Часто: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но они обычно проходят через несколько дней без отмены лечения. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно уменьшить, если принимать препарат во время или после еды.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства **, ступор *, сонливость, судороги *, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.

Нечасто: кома *, энцефалопатия *, летаргия * оборотный синдром паркинсонизма **, атаксия, парестезии, усиление судорог.

Редко: оборотная деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами). При монотерапии такие случаи были преходящими и возникали редко в начале лечения.

 * Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме/энцефалопатии; они могут быть изолированными или связанными с увеличением частоты приступов энцефалопатии при терапии, их проявления уменьшаются после отмены или снижения дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после внезапного повышения дозы вальпроата.

** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований.

Со стороны психики

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия * возбуждения *, нарушение внимания *.

Редко: патологическое поведение * психомоторная гиперактивность *, трудности с обучением *.

* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.

Метаболические и алиментарные расстройства

Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать).

Редко: гипераммониемия *, ожирение.

* Зафиксированы единичные случаи умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и/или увеличение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны крови

Часто: анемия, тромбоцитопения. Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые обычно оказывались в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий. У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, включая истинную эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена и/или увеличения протромбинового времени (особенно при применении высоких доз препарата) как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: повышенная чувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция (восстановление роста волос обычно происходит в течение 6 месяцев), поражения ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения роста волос (необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной повышенной чувствительности к препарату.

Со стороны репродуктивной системы

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: влияние на сперматогенез, в частности снижение подвижности сперматозоидов (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); поликистоз яичников.

Очень редко: гинекомастия.

Со стороны сосудов

Часто: кровотечение.

Нечасто: васкулит.

Со стороны органов зрения

Редко: диплопия.

Со стороны органов слуха

Часто: глухота, причинно-следственная связь не установлена.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, оборотный синдром Фанкони, ассоциированный с приемом вальпроата, но механизм действия пока еще не выяснен.

Общие расстройства

Нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, получающих длительную терапию с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен.

Редко: системная красная волчанка и рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: плевральный выпот.

Результаты обследований

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения) (см. Раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический синдром.

Вспомогательное вещество желтый закат FCF (E 110), который есть в составе препарата, может вызывать аллергические реакции.

При плазменных концентрациях, превышающих в 5-6 раз терапевтический максимум, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения. Признаки острой массивной передозировки (концентрация в плазме крови в 10-20 раз превышает максимальные терапевтические уровни) обычно включают: поверхностную или глубокую кому, мышечную гипотонию, гипорефлексию, миоз, нарушения дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальную гипотензию, циркуляторный коллапс/шок.

Бывали случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным исходом. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный. Симптомы при передозировке могут варьироваться, при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга. Наличие натрия в составе препарата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные мероприятия при передозировке: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата, необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции. В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Энкорат Хроно таблетки используются при первичной и вторичной генерализованной эпилепсии, синдроме Веста и синдроме Леннокса-Гасто, парциальной эпилепсии с простой или комплексной симптоматикой, эпилепсии с вторичной генерализацией, для лечения эпизодов мании, в качестве профилактики рецидивов дистимичных эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами.