Харвоні Ледіпасвір Софосбувір 90 мг 400 мг N28 таблетки

Білий флакон із поліетилену високої щільності (ПЕВП) та поліпропіленовою (ПП) кришкою для захисту від дітей, закритий алюмінієвою фольгою. Кожен флакон містить 28 таблеток, покритих плівковою оболонкою, з осушувачем із силікагелю та поліестерною котушкою. По 1 флакону у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі ромбовидні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рельєфним надписом «GSI» з одного боку та «7985» з протилежного.

Механізм дії

Ледіпасвір – інгібітор ВГС, мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збирання віріона ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру на сьогодні неможливе. Дослідження іn vitro вибіркової та перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5A як на об’єкт свого впливу. Софосбувір – пангенотиповий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу.

Софосбувір – це нуклеотидна депо-форма, яка в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється у фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), що може включатися до РНК ВГС полімеразою NS5B та відігравати роль термінатора синтезу. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини та не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна активність

Значення EC ₅₀ ледіпасвіру та софозбувіру щодо повноланцюжкових або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A та NS5B у клінічних культурах, наведено в таблиці 1. Додавання сироватки крові людини у концентрації 40% не впливало на противірусну активність софосбувіру, проте в 12 разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти репліконів ВГС генотипу 1a.

Таблиця 1. Активність ледіпасвіру та софозбувіра проти химерних репліконів

^a Перехідні реплікони, що містять NS5A або NS5B, виділені у пацієнтів.

^b Вигадливі реплікони, що несуть гени NS5A з генотипів 2b, 5a або 6a .

Резистентність

У культурах клітин

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до ледіпасвіру були відібрані в культурах клітин для генотипів 1a та 1b. Знижена чутливість до ледіпасвіру була пов'язана з первинною NS5A заміною Y93H у генотипах 1a та 1b. Крім того, у репліконах у складі генотипу 1а виникло заміщення Q30E. Сайт-специфічний мутагенез RAV NS5A показав, що заміни, що призводять до > 100- та ≤ 1000-кратною зміною чутливості до ледіпасвіру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі 1a та P58D та Y9 генотипі 1b; та замінами, що призводять до > 1000-кратною зміною, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипі 1a та A92K та Y93H у генотипі 1b.

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру відібрані в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов'язана з первинною NS5B заміною S282T у репліконах усіх вивчених генотипів. Сайт-специфічний мутагенез заміщеного фрагмента S282T у репліконах 8 генотипів призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2-18 разів та зниження здатності до вірусної реплікації на 89-99% порівняно з відповідним диким типом.

У клінічних дослідженнях дорослі: генотип 1

Результати сукупного аналізу пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір у дослідженнях 3 фази (ION‑3, ION‑1 та ION‑2), показали, що 37 пацієнтів (29 з генотипом 1a та 8 з генотипом 1b) підходили для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу або передчасне завершення прийому досліджуваного препарату за вмісту РНК ВГС > 1000 МО/мл. Дані поглибленого секвенування NS5A та NS5B після вихідного рівня (граничне значення аналізу 1%) були отримані для 37 з 37 та 36 з 37 пацієнтів відповідно.

Варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю (ВАР), встановлено після вихідного рівня в ізолятах від 29 з 37 пацієнтів (22 з 29 – генотипу 1a та 7 з 8 – генотипу 1b), які не досягли стабільної вірусологічної відповіді (СВВ). З 29 пацієнтів з генотипом 1a, придатних для аналізу резистентності, в 22 (76%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A за координатами K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти 7 пацієнтів на момент невдачі не виявлено жодного ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженими варіантами були Q30R, Y93H та L31M. З 8 пацієнтів з генотипом 1b, придатних для аналізу резистентності, в 7 (88%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A в положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, а в 1 пацієнта на момент невдачі не виявлено ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженим варіантом був Y93H. З 8 пацієнтів, в яких на момент невдачі були відсутні ВАР NS5A, 7 пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікування (n = 3 з ледіпасвіром/софосбувіром; n = 4 з ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1 пацієнт пройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, в яких виявлено ВАР NS5A на момент невдачі, після вихідного рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру від 20- до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу 1a призвів до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC₅₀ від 544 до 1677 разів).

У пацієнтів після трансплантації з компенсованим захворюванням печінки та пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки до або після трансплантації (дослідження SOLAR -1 та SOLAR-2) рецидиви пов'язувалися з виявленням одного або більше з перерахованих ВАР NS5A: K24R, M28T, Q3 /K, L31V, H58D та Y93H/C у 12 з 14 пацієнтів, інфікованих генотипом 1a, та L31M, Y93H/N у 6 з 6 пацієнтів, інфікованих генотипом 1b.

Заміна NS5B на E237G була виявлена у 3 пацієнтів (1 пацієнта, інфікованого генотипом 1b, і 2 пацієнтів – генотипом 1a) у дослідженнях фази 3 (ION-3, ION-1 та ION-2) та у 3 пацієнтів з вірусом генотипу 1а в дослідженнях SOLAR-1 та SOLAR-2 на момент рецидиву. Заміна на E237G продемонструвала зниження чутливості до софосбувіру в 1,3 рази в аналізі реплікону генотипу 1а. Клінічне значення цієї заміни невідоме.

Заміщений фрагмент S282T у NS5B, що визначає резистентність до софосбувіру, не був зареєстрований в жодному ізоляті при вірусологічній невдачі у дослідженнях 3 фази. Однак заміну NS5B S282T разом із замінами NS5A L31M, Y93H і Q30L встановлена в одного пацієнта з невдачею через 8 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром у дослідженні 2 фази (LONESTAR). Цей пацієнт надалі пройшов повторний курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином протягом 24 тижнів і досяг СОВ після завершення лікування.

У дослідженні SIRIUS у 5 пацієнтів з вірусом генотипу 1 відмічено рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром при одночасному застосуванні рибавірину або без. ВАР NS5A під час рецидиву були у 5 з 5 пацієнтів (при генотипі 1а: Q30R/H + L31M/V [n = 1] та Q30R [n = 1]; при генотипі 1b: Y93H [n = 3]).

У клінічних дослідженнях, дорослі: генотип 2, 3, 4, 5 та 6

ПАР NS5A: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, таким чином, дані про ПАР NS5A на момент невдачі відсутні.

У пацієнтів, інфікованих генотипом 3, у яких спостерігалася вірусологічна невдача, продукування ВАР NS5A (зокрема збільшення кількості ВАР, присутніх на вихідному рівні) здебільшого не спостерігалося на момент невдачі (n=17).

При інфікуванні генотипом 4, 5 та 6 лише мала кількість пацієнтів пройшла оцінку (всього 5 пацієнтів з невдачею). Заміна NS5A Y93C виникла при ВГС у 1 пацієнта (генотип 4), тоді як ВАР NS5A, присутні на початковому рівні, спостерігалися на момент невдачі у всіх пацієнтів. У дослідженні SOLAR-2 в одного пацієнта, інфікованого генотипом 4d, відбулася заміна NS5B на E237G на момент рецидиву. Клінічне значення цієї заміни невідоме.

ВАР NS5B: заміна NS5B S282T виникла при ВГС у 1 з 17 випадків невдачі при генотипі 3, а також при ВГС у 1 з 3, 1 з 1 та 1 з 1 випадків невдачі при генотипах 4, 5 та 6 відповідно.< /p>

Вплив варіантів, асоційованих з резистентністю ВГС на початковому рівні, на наслідки лікування

Дорослі: генотип 1

Проведено аналіз зв'язку між ВАР NS5A на початковому рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнях 3 фази показали, що у 16% пацієнтів на початковому рівні встановлено наявність ВАР NS5A по популяції або глибокій послідовності незалежно від підтипу. ВАР NS5A на початковому рівні були більш вираженими у пацієнтів, у яких зареєстровано рецидив у дослідженнях 3 фази.

Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром без рибавірину пацієнтів, які проходили терапію (група 1 дослідження ION-2), у 4 з 4 пацієнтів з ВАР NS5A на початковому рівні, у яких кратність змін при застосуванні ледіпасвіру становила ≤ 100, досягнута ЗІ. У тій же групі лікування пацієнтів із ВАР NS5A, кратність змін яких становила > 100, рецидив був у 4 з 13 (31%) порівняно з 3 з 95 (3%) пацієнтів без ВАР на вихідному рівні або ВАР з кратністю змін ≤ 100.

Після 12-тижневого курсу лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином пацієнтів з компенсованим цирозом (SIRIUS, n = 77), які проходили терапію, 8 з 8 пацієнтів з ВАР NS5A на початковому рівні призвели до > 100-кратному зниженню чутливості до леді досягли СВВ12. У пацієнтів після трансплантації з компенсованим захворюванням печінки (дослідження SOLAR-1 та SOLAR-2) не виникало рецидивів у осіб з ВАР NS5A на початковому рівні (n=23) після 12 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином. У пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки (до і після трансплантації) 4 із 16 осіб (25%) з ВАР NS5A мали кратність резистентності з рецидивами > 100 через 12 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином порівняно з 7 із 120 пацієнтів (6 ВАР NS5A на початковому рівні або ВАР з кратністю змін 100.

Група ВАР NS5A, які призвели до > 100-кратному зсуву і спостерігалися у пацієнтів, які були наступними заміщеннями в генотипі 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або в генотипі 1b (Y93H). Частка таких ВАР NS5A на вихідному рівні, встановлених шляхом поглибленого секвенування, коливалася від дуже низької (граничне значення для аналізу дорівнює 1%) до високої (основна частина популяції з відібраними зразками плазми).

Заміщення S282T, асоційоване з резистентністю до софосбувіру, не було знайдено в послідовності NS5B на початковому рівні в жодного пацієнта в дослідженнях 3 фази популяції або поглибленого секвенування. СВВ досягнуто у 24 пацієнтів (n = 20 у разі L159F+C316N; n = 1 у випадку L159F та n = 3 у разі N142T), у яких на початковому рівні були варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.

Дорослі: генотип 2, 3, 4, 5 та 6

З огляду на обмеженість дослідження, вплив вихідного рівня ВАР NS5A на результат лікування пацієнтів із ХГС генотипу 2, 3, 4, 5 або 6 не було оцінено повною мірою. Жодних значних відмінностей між результатами лікування за наявності або відсутності ВАР NS5A на початковому рівні не спостерігалося.

Перехресна резистентність

Ледіпасвір був повною мірою активний щодо асоційованого з резистентністю заміщення S282T в NS5B, причому всі асоційовані з резистентністю до ледіпасвіру заміщення в NS5A повною мірою піддавалися дії софосбувіра. Як софосбувір, так і ледіпасвір були повною мірою активні щодо заміщень, асоційованих з резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад, до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та протеазних інгібіторів NS3. Заміщення NS5A, що визначають резистентність до ледіпасвіру, можуть пригнічувати противірусну активність інших інгібіторів NS5A.

Абсорбція

У разі перорального застосування ледіпасвіру/софосбувіру ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації ледіпасвіру в плазмі крові спостерігалася через 4,0 години після прийому. Поглинання софосбувіру відбувалося швидко, медіана максимальної концентрації у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому.

За результатами аналізу популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів встановлено, що у стаціонарному стані середні геометричні показники AUC_0‑24 ледіпасвіру (n = 2113), софосбувіру (n = 1542) та GS-331007 (n = 2113) складали 7290, 1320 та 12000 нг•год/мл відповідно. Показники C_max ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у стаціонарному стані складали 323, 618 та 707 нг/мл, відповідно. AUC_0‑24 та C_max GS‑331007 були подібними в здорових дорослих добровольців та ВГС-інфікованих пацієнтів. У порівнянні зі здоровими добровольцями (n = 191), у ВГС-інфікованих пацієнтів AUC_0‑24 та C_max ледіпасвіру були на 24% та 32% нижчими відповідно. В діапазоні доз від 3 до 100 мг AUC ледіпасвіру зберігала пропорційність дозі. В діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувіру та GS-331007 були майже пропорційні дозі.

Вплив прийому їжі

У порівнянні зі станом натще, разовий прийом ледіпасвіру/софосбувіру разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC_0‑inf софосбувіру приблизно у 2 рази, проте незначно впливав на C_max софосбувіру. Показники концентрації GS-331007 та ледіпасвіру не змінювались у присутності їжі будь-якого типу. Приймати препарат Харвоні можна незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Ледіпасвір зв’язується білками плазми крові людини на > 99,8%. Після разового прийому здоровими добровольцями 90 мг [¹⁴C]‑ледіпасвіру співвідношення концентрації [¹⁴C]‑ледіпасвіру у крові та плазмі становило від 0,51 до 0,66.

Софосбувір зв’язується білками плазми крові людини приблизно на 61–65%, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в межах від 1 до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 у плазмі крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴C]‑софосбувіру співвідношення концентрації [¹⁴C]‑софосбувіру у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

In vitro не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [¹⁴C]‑ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася практично повністю вихідним препаратом (> 98%). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що виділяється з калом.

Софосбувір підлягає інтенсивному метаболізму у печінці з утворенням фармакологічно активного трифосфату нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболіту не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбоксильно-ефірного компонента, який піддається перетворенню під дією катепсину А або карбоксилестерази 1 людини та фосфорамідатному розщепленню нуклеотидзв’язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно фосфорилювати, зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвіру/софосбувіру GS-331007 визначає приблизно 85% загальної системної експозиції.

Виведення

Після разового перорального прийому [¹⁴C]‑ледіпасвіру у дозі 90 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]‑радіоактивних сполук з калом та сечею становило 87%, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86%). Незмінений ледіпасвір у складі калу становив в середньому 70% введеної дози, окислений метаболіт М19 складав 2,2% дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками – другорядним шляхом (приблизно 1%). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру в здорових добровольців після прийому ледіпасвіру/софосбувіру у стані натще складала 47 годин.

Після разового перорального прийому [¹⁴C]‑софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення дози перевищувало 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення з сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася з сечею, була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувіру. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GS‑331007 після прийому ледіпасвіру/софосбувіру складала 0,5 та 27 годин відповідно.

Ані ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратами печінкових переносників-поглиначів, переносника органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептиду-переносника органічних аніонів (ОАТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових переносників, у тому числі переносника органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.

Потенціал ледіпасвіру/софосбувіру щодо впливу на інші лікарські препарати in vitro

При концентраціях, які досягалися в умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітором клітинного транспорту в печінці, у тому числі стосовно OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносника-екструзора лікарських препаратів та токсинів (MATE) 1, білка множинної медикаментозної резистентності (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами переносників лікарських препаратів P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами або індукторами ферментів CYP або уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ) 1А1.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Расова приналежність та стать

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007 на підставі расової приналежності не спостерігалося. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці софосбувіру або GS-331007 на підставі статі не спостерігалося. AUC і C_max ледіпасвіру були відповідно на 77% та 58% вищими в жінок, ніж у чоловіків, проте зв’язки між статтю пацієнта та експозицією ледіпасвіру не були визнані клінічно значущими.

Пацієнти літнього віку

Аналіз популяційної фармакокінетики, проведений за участю ВГС-інфікованих пацієнтів, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (від 18 до 80 років) вік пацієнта не мав клінічно значущого впливу на експозицію ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007. В клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру включено 235 пацієнтів (8,6 % від загального числа пацієнтів) віком від 65 років.

Ниркова недостатність

Короткий опис впливу ниркової недостатності (НН) різних ступенів тяжкості у пацієнта на експозицію компонентів препарату Харвоні порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок, як описано нижче в тексті, наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Вплив ниркової недостатності різних ступенів тяжкості у пацієнта на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 і ледіпасвіру порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок

↔ Відсутність клінічно значущих змін в експозиції ледіпасвіру.

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового введення ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативним пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв за формулою Кокрофта – Голта, медіана [діапазон] CrCl 22 [17–29] мл/хв).

Фармакокінетику софосбувіру вивчали в ВГС-негативних пацієнтів з легкою (рШКФ ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м²), помірною (рШКФ ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м²), тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів з ТСНН, що вимагає гемодіалізу, після разового введення у дозі 400 мг, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ > 80 мл/хв/1,73 м²). GS-331007 ефективно виводиться під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення складає приблизно 53 %. Після разового застосування софосбувіру у дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18 % введеної дози.

У ВГС-інфікованих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром протягом 12 тижнів (n = 18), фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS‑331007 відповідала фармакокінетиці, що спостерігалась у ВГС-негативних пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS‑331007 досліджувалась у ВГС-інфікованих пацієнтів із ТСНН, що вимагає діалізу, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром (n = 94) протягом 8, 12 або 24 тижнів, і в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок у дослідженнях ледіпасвіру/софосбувіру 2/3 фази.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового прийому ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативними пацієнтами з гострою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією СРТ). Експозиція ледіпасвіру у плазмі крові (AUC_inf) була подібною в пацієнтів з гострою печінковою недостатністю та пацієнтів контрольної групи з нормальною функцією печінки. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз (включно з декомпенсованим цирозом) не мав клінічно значущого впливу на дію ледіпасвіру.

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного прийому софосбувіру у дозі 400 мг ВГС-інфікованими пацієнтами з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (класи В та С за класифікацією СРТ). У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUC_0‑24 софосбувіру була на 126% та 143% вищою у разі помірної та тяжкої печінкової недостатності, причому AUC_0‑24 GS-331007 була на 18% та 9% вищою відповідно. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз (включно з декомпенсованим цирозом) не мав клінічно значущого впливу на дію софосбувіру та GS-331007.

Маса тіла

Маса тіла пацієнта не демонструвала значного впливу на експозицію софосбувіру, згідно з результатами аналізу популяційної фармакокінетики. Експозиція ледіпасвіру знижується з підвищенням маси тіла пацієнта, проте така залежність не визнана клінічно значущою.

Пацієнти дитячого віку

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV).

Код ATX J05AP51.

Оскільки до складу препарату Харвоні входить ледіпасвір та софосбувір, будь-які види взаємодії, встановлені для цих компонентів, можуть виникати у разі лікування препаратом Харвоні.

Здатність Харвоні впливати на дію інших лікарських засобів

Ледіпасвір in vitro виступає інгібітором переносника лікарських засобів P‑gp та білка, що визначає резистентність до раку молочної залози (BCRP), і може посилювати поглинання у кишечнику одночасно застосовуваних субстратів цих переносників.

Здатність інших препаратів впливати на дію Харвоні

Ледіпасвір та софосбувір є субстратами переносників лікарських засобів P‑gp та BCRP, на відміну від GS-331007.

Препарати, які є сильними індукторами P‑gp (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин і препарати звіробою), можуть значно знизити концентрації ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, відповідно, знизити терапевтичну ефективність ледіпасвіру/софосбувіру. Тому їх застосування з препаратом Харвоні протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є помірними індукторами P‑gp в кишечнику (наприклад окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Харвоні. Супутнє застосування таких лікарських засобів разом з препаратом Харвоні не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Супутнє застосування з лікарськими засобами, які інгібують P-gp та/або BCRP, може призвести до підвищення концентрації ледіпасвіру та софосбувіру без підвищення концентрації GS-331007 у плазмі крові; супутнє застосування препарату Харвоні з інгібіторами P‑gp та/або BCRP не виключене. Клінічно значущі види медикаментозної взаємодії з ледіпасвіром/софосбувіром, опосередковані ферментами CYP450 або UGT1A1, малоймовірні.

Пацієнти, що отримують антагоністи вітаміну К

Через те, що функція печінки може змінитись під час лікування препаратом Харвоні, для таких пацієнтів рекомендується вести частий моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Вплив лікування противірусними препаратами прямої дії на препарати, що метаболізуються в печінці

На фармакокінетику препаратів, які метаболізуються в печінці (наприклад, імунодепресивні засоби, такі як інгібітори кальциневрину), можуть впливати зміни функції печінки під час лікування противірусними препаратами прямої дії, пов’язані із кліренсом вірусу ВГС.

Взаємодія між препаратом Харвоні та іншими лікарськими засобами

В таблиці 3 наведено перелік встановлених або можливих клінічно значущих взаємодій між препаратами (де 90% довірчий інтервал [ДІ] межі середнього геометричного [МСГ] відношення знаходився в межах «↔», збільшувався «↑» або зменшувався «↓» відносно попередньо встановлених меж еквівалентності). Описані види медикаментозної взаємодії базуються на дослідженнях, проведених з використанням або комбінації ледіпасвір/софосбувір, або ледіпасвіру та софосбувіру як незалежних лікарських засобів, або являють собою види медикаментозної взаємодії, можливі у разі застосування ледіпасвіру/софосбувіру. Дані у таблиці 3 не є вичерпними.

Таблиця 3. Взаємодія між препаратом Харвоні та іншими лікарськими засобами

^a Середнє відношення (90% ДІ) фармакокінетики супутнього лікарського засобу, призначеного разом з досліджуваними медичними препаратами незалежно або у комбінації. Відсутність ефекту = 1,00.

^b Усі дослідження взаємодії проведено за участю здорових добровольців.

^c Прийом у вигляді препарату Харвоні.

^d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70–143%.

^e Ці препарати входять до класу препаратів, де неможливо прогнозувати подібні види взаємодії.

^f Поетапний прийом (1 раз на 12 годин) атазанавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або дарунавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату та препарату Харвоні дав подібні результати.

^g Дослідження проведено у присутності двох інших противірусних препаратів прямої дії.

^h Межі біоеквівалентності/еквівалентності 80–125%.

діючі речовини: ледіпасвір, софозбувір;

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить 90 мг ледіпасвіру та 400 мг софозбувіра;

інші складові: коповідон, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелозу, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки: полівініловий спирт частково гідролізований, діоксид титану (E 171), макрогол 3350, тальк.

Харвоні (при незалежному застосуванні або у поєднанні з рибавірином) не впливає на здатність керувати транспортним засобом та працювати з іншими механізмами. Однак пацієнтам слід зазначити, що у пацієнтів, які проходили лікування ледіпасвіром/софосбувіром, стомлюваність спостерігалася частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок

У разі застосування препарату Харвоні з рибавірином необхідно докладати максимальних зусиль для запобігання вагітності пацієнток та партнерів чоловіків-пацієнтів. У тварин, яким вводили рибавірин, зареєстровані суттєві тератогенні та/або ембріоцидальні ефекти. Жінки репродуктивного віку або їхні партнери повинні використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування та після завершення лікування згідно з рекомендаціями, наведеними в інструкції з медичного застосування рибавірину. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію з медичного застосування рибавірину.

Вагітність

Дані щодо застосування ледіпасвіру, софозбувіру або препарату Харвоні вагітними жінками відсутні або таких даних вкрай мало (менше 300 наслідків вагітності).

У дослідженнях на тваринах не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності. У щурів та кролів не відзначено істотного впливу на розвиток плода при застосуванні ледіпасвіру або софозбувіру. Не було можливості повністю встановити межі експозиції софозбувіра у щурів щодо експозиції у людини при рекомендованій клінічній дозі.

В якості запобіжного заходу слід уникати застосування препарату Харвоні під час вагітності.

Годування грудьми

Невідомо, чи виводяться ледіпасвір чи софосбувір та його метаболіти у грудне молоко.

Наявні дані фармакокінетики у тварин показали, що ледіпасвір та метаболіти софозбувіру є у грудному молоці.

Ризик для новонароджених/немовлят не виключений. Відповідно, протягом годування груддю препарат Харвоні не слід застосовувати.

Фертильність

Дані про вплив препарату на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах не показали негативного впливу ледіпасвіру чи софозбувіру на фертильність.

При одночасному застосуванні рибавірину та препарату Харвоні накладаються протипоказання щодо призначення рибавірину під час вагітності та годування груддю (див. також інструкцію з медичного застосування рибавірину).

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Харвоні дітям до 12 років не досліджувалися. Даних щодо пацієнтів віком до 12 років немає.

Препарат Хароні показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 до 18 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Щодо генотип-специфічної активності вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодінаміка».

Препарат Хароні показань для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 до 18 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Щодо генотип-специфічної активності вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодінаміка».

Призначення препарату Харвоні та моніторинг його прийому повинен здійснювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з ХГС.

Дозування

Рекомендована доза Харвоні становить одну таблетку 1 раз на добу під час їди або незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 4. Рекомендована тривалість лікування препаратом Харвоні та рекомендовані методи застосування супутньо призначеного рибавірину для певних підгруп пацієнтів

^A Дорослі: дозу рибавірину визначають відповідно до маси тіла (< 75 кг – 1000 мг та ≥ 75 кг – 1200 мг), застосовують перорально під час їди, розділяючи на два прийоми. Діти: див. таблицю 6 нижче.

^B Див. таблицю 5 нижче стосовно дозування рибавірину для пацієнтів з декомпенсованим цирозом.

Таблиця 5. Рекомендації щодо дозування рибавірину за одночасного застосування з препаратом Харвоні для пацієнтів із декомпенсованим цирозом

* Якщо неможливо досягти більш нормалізованої дози рибавірину (за масою тіла та функцією нирок) у зв’язку з непереносимістю, необхідно розглянути доцільність лікування комбінацією Харвоні + рибавірин упродовж 24 тижнів для зменшення ризику рецидиву.

У разі застосування у комбінації з рибавірином дивіться також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Дітям віком від 12 до 18 років рекомендуються нижченаведені добові дози рибавірину, які потрібно розділити на два прийоми та приймати з їжею.

Таблиця 6. Рекомендації щодо дозування рибавірину за одночасного застосування з препаратом Харвоні для дітей віком від 12 до 18 років.

* Рибавірин застосовувати перорально, розділивши на два прийоми під час їди.

Корекція дози рибавірину для дорослих пацієнтів, які приймають 1000–1200 мг на добу.

У разі застосування препарату Харвоні у комбінації з рибавірином та за наявності в пацієнта серйозної небажаної реакції, потенційно пов’язаної з рибавірином, необхідно провести корекцію дози рибавірину або відмінити його у разі необхідності, доки небажану реакцію не буде усунено або доки не зменшиться її ступінь тяжкості. У таблиці 7 наведено рекомендації з корекції дози та відміни лікування залежно від рівня гемоглобіну та кардіологічного статусу пацієнта.

Таблиця 7. Рекомендації щодо корекції дози рибавірину за одночасного застосування з препаратом Харвоні для дорослих.

Після відміни рибавірину через відхилення лабораторних показників або розвиток клінічних проявів слід спробувати поновити прийом рибавірину у дозі 600 мг на добу з подальшим підвищенням дози до 800 мг на добу. Не рекомендується підвищення дози рибавірину до початково призначеної (від 1000 мг до 1200 мг на добу).

Діти віком до 12 років

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Харвоні дітям віком до 12 років не досліджувалися. Даних немає.

Пропущений прийом

Пацієнтам слід повідомити, що у разі блювання протягом 5 годин з моменту прийому слід прийняти наступну таблетку. Якщо блювання виникло через більше ніж 5 годин після прийому, додатковий прийом не потрібний (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо прийом пропущений і ще не пройшло 18 годин з моменту пропущеного прийому, пацієнтові слід прийняти таблетку якомога швидше і виконати наступний прийом у запланований час. Якщо з моменту прийому пройшло 18 годин, пацієнтові необхідно дочекатися часу наступного планового прийому. Пацієнтам заборонено приймати препарат у подвійній дозі.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози для пацієнтів літнього віку не проводиться (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Корекція дози препарату Харвоні для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю не потрібна. Дані про безпеку для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв/1,73 м²) і термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) з необхідністю проведення діалізу обмежені.

Препарат Харвоні можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози, коли інші варіанти лікування недоступні (див. розділ «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Корекція дози препарату Харвоні для пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас A, B або C за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркотта) не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність ледіпасвіру/софосбувіру встановлені для пацієнтів з декомпенсованим цирозом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Шлях введення

Для перорального прийому.

Пацієнтам необхідно ковтати таблетку цілою. Таблетку приймають під час їди або незалежно від прийому їжі. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, мають гіркий смак, тому не рекомендується їх розжовувати або розкушувати (див. розділ «Фармакокінетика»).

Особливості застосування.

Препарат Харвоні не слід застосовувати разом з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Генотип-специфічна активність

Рекомендовані для різних генотипів ВГС схеми лікування наведено у розділі «Спосіб застосування та дози». Інформацію з генотип-специфічної вірусологічної та клінічної активності наведено у розділі «Фармакодинаміка».

Клінічні дані на користь застосування препарату Харвоні для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 3, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Відносна ефективність 12-тижневого курсу лікування, представленого ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином, порівняно з 24-тижневим курсом лікування софосбувіром + рибавірином не досліджена. Для усіх пацієнтів з генотипом 3, що пройшли курс терапії, а також хворих на цироз печінки пацієнтів з генотипом 3, які не проходили попередньої терапії, рекомендований 24-тижневий курс консервативного лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі інфекції з генотипом 3 застосування лікарського засобу Харвоні (завжди у комбінації з рибавірином) може бути доцільним для пацієнтів, які належать до групи високого ризику клінічного прогресування захворювання і не мають альтернативних варіантів лікування.

Клінічні дані на користь застосування препарату Харвоні для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 2 та 6, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тяжка брадикардія та блокада серцевої провідності

У разі застосування схем лікування, що містять софосбувір, разом із аміодароном зареєстровано випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності, що становили загрозу для життя. Брадикардія зазвичай розвивалася протягом періоду від кількох годин до кількох днів, але спостерігалися й випадки тривалішого періоду до початку брадикардії, переважно до 2 тижнів після початку лікування ВГС.

Аміодарон слід призначати пацієнтам, які проходять курс лікування препаратом Харвоні, лише за умови, що альтернативні протиаритмічні засоби лікування погано переносяться або протипоказані.

Якщо супутнє застосування аміодарону буде визнано необхідним, рекомендовано проводити кардіологічний моніторинг пацієнтів у стаціонарних умовах протягом перших 48 годин такого застосування, після чого необхідний щоденний амбулаторний або самостійний контроль частоти серцевих скорочень принаймні протягом перших 2 тижнів лікування.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону слід забезпечити кардіологічний моніторинг (як описано вище) стану пацієнтів, які припинили курс прийому аміодарону протягом останніх кількох місяців та розпочинають курс прийому препарату Харвоні.

Усі пацієнти, які одночасно приймають або нещодавно приймали аміодарон, повинні знати симптоми брадикардії та блокади серцевої провідності та звертатись по медичну допомогу відразу після виникнення таких симптомів.

Застосування пацієнтам із цукровим діабетом

У пацієнтів із цукровим діабетом можливе покращення контролю рівня глюкози, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії, після початку лікування ВГС противірусними препаратами прямої дії. Рівень глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, які почали отримувати лікування противірусними препаратами прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, і за необхідності вносити зміни у схему прийому протидіабетичних препаратів. Лікар, який відповідає за лікування цукрового діабету в пацієнта, повинен бути поінформований про початок лікування противірусними препаратами прямої дії.

Супутнє інфікування ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)

Повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з них були летальними, під час або після лікування противірусними препаратами прямої дії. Слід проводити скринінг ВГВ для всіх пацієнтів перед початком лікування. У пацієнтів із супутнім інфікуванням ВГС/ВГВ є ризик реактивації ВГВ, тому вони мають проходити моніторинг і отримувати лікування згідно з поточними клінічними рекомендаціями.

Застосування пацієнтам, які раніше приймали противірусні препарати прямої дії для лікування ВГС-інфекції

У пацієнтів, в яких лікування ледіпасвіром/софосбувіром не дало ефекту, в більшості випадків спостерігається наявність мутацій резистентності NS5A, які знижують чутливість до ледіпасвіру (див. розділ «Фармакодинаміка»). Деякі дані вказують, що такі мутації NS5A не проявляють себе повторно протягом тривалого подальшого спостереження. На сьогодні немає даних, які б підтвердили ефективність повторного лікування з використанням інгібітора NS5A для пацієнтів, в яких ефективність ледіпасвіру/софосбувіру була відсутня. Аналогічно, на сьогодні відсутні дані, які б підтвердили ефективність застосування інгібіторів протеїнази NS3/4A пацієнтам, у яких попередній курс терапії з їх використанням виявився неефективним. Відповідно, такі пацієнти можуть бути залежними від інших класів лікарських препаратів для усунення ВГС-інфекції.

Ниркова недостатність

Щодо пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв/1,73 м²) і ТСНН із необхідністю проведення гемодіалізу дані про безпеку обмежені. Препарат Харвоні можна застосовувати для лікування таких пацієнтів без корекції дози, коли інші варіанти лікування недоступні (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). У разі застосування препарату Харвоні з рибавірином пацієнтам, у яких кліренс креатиніну (CrCl) < 50 мл/хв, слід також керуватися інструкцією для медичного застосування рибавірину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дорослі пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки та/або пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки

Не вивчалася ефективність застосування ледіпасвіру/софосбувіру пацієнтам, інфікованим ВГС генотипу 5 та генотипу 6, з декомпенсованим цирозом печінки та/або тим, хто очікує на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки. Лікування препаратом Харвоні потрібно проводити з урахуванням співвідношення потенційної користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.

Застосування з помірними індукторами P‑gp

Лікарські засоби, які є помірними індукторами P‑gp в кишечнику (наприклад окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Харвоні. Супутнє застосування таких лікарських засобів із препаратом Харвоні не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування деяких засобів антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ

Встановлено, що препарат Харвоні призводить до підвищення експозиції тенофовіру, особливо у разі одночасного застосування з терапією ВІЛ з використанням тенофовіру дизопроксилу фумарату та активатора фармакокінетики (ритонавіру або кобіцистату). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату на фоні застосування препарату Харвоні та активатора фармакокінетики не вивчена. Потенційні ризики та переваги, пов’язані із супутнім застосуванням препарату Харвоні та комбінованих таблеток елвітегравіру/ кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату у фіксованій дозі або тенофовіру дизопроксилу фумарату разом із підсиленим протеазним інгібітором ВІЛ (наприклад атазанавіром або дарунавіром), необхідно враховувати завжди, особливо при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком ниркової дисфункції. За станом пацієнтів, які приймають препарат Харвоні разом з елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим інгібітором протеїнази ВІЛ, необхідний контроль щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних з дією тенофовіру. Рекомендації з моніторингу функцій нирок викладено в інструкціях для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/ кобіцистатату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування з інгібіторами редуктази ГМГ-КоА

Супутнє застосування препарату Харвоні та інгібіторів редуктази ГМГ-КоА (статинів) може спричинити суттєве підвищення концентрації статинів, що призведе до підвищеної вірогідності розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти дитячого віку

Препарат Харвоні не рекомендовано призначати дітям віком до 12 років, оскільки безпека та ефективність для такої популяції пацієнтів не встановлені.

Допоміжні речовини

Препарат містить лактозу. Цей лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з такими спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, повна лактазна недостатність або синдром глюкозно-галактозної мальабсорбції.

Загальна інформація про профіль безпеки у дорослих

Аналіз безпеки препарату Харвоні переважно базується на сукупних даних клінічних досліджень 3 фази без контрольної групи за участю 1952 пацієнтів, які приймали препарат Харвоні протягом 8, 12 або 24 тижнів, включаючи 872 пацієнтів, які приймали препарат Харвоні у складі комбінованої терапії з рибавірином.

Доля пацієнтів, які достроково припинили лікування через небажані явища, становила 0%, < 1% та 1% серед пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір протягом 8, 12 та 24 тижнів відповідно, та < 1%, 0% та 2% серед пацієнтів. , що приймали ледіпасвір/софосбувір + рибавірин у складі комбінованої терапії протягом 8, 12 та 24 тижнів відповідно.

У клінічних дослідженнях стомлюваність та головний біль частіше спостерігалися у пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір, порівняно з тими, хто приймав плацебо. Часті побічні медикаментозні реакції на ледіпасвір/софосбувір+рибавірин у складі комбінованої терапії відповідали встановленому профілю безпеки рибавірину без зростання частоти або ступеня тяжкості передбачуваних побічних медикаментозних реакцій.

Табличний список небажаних явищ

Небажані реакції, які спостерігалися при застосуванні Харвоні, наведені за класами систем органів та частотою (див. таблицю 8). Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), рідко (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000) або дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 8. Побічні медикаментозні реакції, виявлені в період застосування препарату Харвоні

Дорослі пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки та/або пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки

Профіль безпеки ледіпасвіру/софозбувіру у комбінації з рибавірином при прийомі протягом 12 або 24 тижнів у дорослих пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки та/або пацієнтів після трансплантації печінки вивчали у двох відкритих дослідженнях (SOLAR-1 та SOLAR-2). У пацієнтів з декомпенсованим цирозом та/або пацієнтів після трансплантації печінки, які приймали ледіпасвір/софосбувір з рибавірином, не виявлено нових побічних медикаментозних реакцій. Хоча небажані явища, у тому числі серйозні небажані явища, у цьому дослідженні виявлялися частіше, ніж у дослідженнях, у яких не брали участь пацієнти з декомпенсацією та/або пацієнти в період після трансплантації печінки, наявні небажані явища були передбачені як клінічні наслідки запущеного захворювання печінки. та/або трансплантації або відповідали встановленому профілю безпеки рибавірину.

Зниження рівня гемоглобіну до < 100 г/л та < 85 г/л протягом лікування спостерігалося у 39% і 13% пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір з рибавірином відповідно. Рибавірин відмінили 15% пацієнтів. 7% реципієнтам печінкового трансплантату замінено імуносупресивні засоби.

Пацієнти з порушенням функції нирок

18 пацієнтів з генотипом 1 CHC та тяжкою нирковою недостатністю протягом 12 тижнів приймали ледіпасвір/софозбувір у відкритому дослідженні (дослідження 0154). Обмежені дані щодо клінічної безпеки демонструють, що частота небажаних явищ не була явно підвищена порівняно з очікуваною у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

Безпеку препарату Харвоні оцінювали у 12-тижневому неконтрольованому дослідженні за участю 95 пацієнтів з ТСНН, які потребують діалізу (дослідження 4063). У цих умовах експозиція метаболіту софозбувіра GS-331007 була збільшена в 20 разів, що перевищує рівні, за яких спостерігалися побічні реакції у доклінічних дослідженнях. Обмежені дані щодо клінічної безпеки демонструють, що частота небажаних явищ та летальних наслідків не була явно підвищена порівняно з очікуваною у пацієнтів із ТСНН.

Пацієнти дитячого віку

Профіль безпеки лікарського засобу Харвоні для дітей віком від 12 до 18 років вивчали у відкритому клінічному дослідженні фази 2 (дослідження 1116), що включало 100 пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1, які отримували ледіпасвір/софосбувір протягом 12 тижнів. Небажані реакції, що спостерігалися, відповідали реакціям у клінічних дослідженнях ледіпасвіру/софозбувіру за участю дорослих (див. таблицю 8).

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки важкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування препарату Харвоні з аміодароном та іншими препаратами, що знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

З боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса – Джонсона.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають велике значення. Вони дозволяють продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою державної системи інформування.

Високі документовані дози ледіпасвіру та софозбувіру становили 120 мг двічі на добу протягом 10 днів та разовий прийом у дозі 1200 мг відповідно. У дослідженнях, проведених за участю здорових добровольців, не спостерігалося непередбачених ефектів при зазначених вище рівнях доз та частота та тяжкість небажаних явищ були близькими до таких у групі плацебо. Вплив препарату у вищих дозах невідомий.

Специфічного антидоту у разі передозування препарату Харвоні не існує. При передозуванні потрібний моніторинг стану пацієнта щодо проявів токсичності. Лікування передозування препаратом Харвоні включає загальні підтримуючі заходи, включаючи моніторинг основних функцій життєдіяльності, а також спостереження за клінічним статусом пацієнта. Ефективне видалення ледіпасвіру за допомогою гемодіалізу малоймовірне, оскільки ледіпасвір пов'язується з білками плазми. Гемодіаліз дозволяє ефективно видаляти основний метаболіт софозбувіру в крові, GS-331007, з коефіцієнтом видалення 53%.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Ледіпасвір / софозбувір, що продається, серед іншого, під торговою назвою Harvoni, є ліками, що використовуються для лікування гепатиту C. Це комбінація фіксованої дози ледіпасвіру та софозбувіру. Показники лікування складають від 94% до 99% у людей, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1.