Харвони Ледипасвир Софосбувир 90 мг/400 мг N28 таблетки

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) и полипропиленовой (ПП) крышкой для защиты от детей, закрыт алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиэстерной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с рельефной надписью GSI с одной стороны и 7985 с противоположной.

Механизм действия

Ледипасвир – ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходим для репликации РНК и сбора вириона ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира на сегодняшний день невозможно. Исследования in vitro выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как объект своего влияния. Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир – это нуклеотидная депо-форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значение EC ₅₀ ледипасвира и софосбувира относительно полноцепочечных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведено в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность. против репликонов ВХС генотипа 1a.

Таблица 1. Активность ледипасвира и софосбувира против причудливых репликонов

^a Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделены у пациентов.

^b Причудливые репликоны, несущие гены NS5A из генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовались при изучении ледипасвира, а причудливые репликоны, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, использовались при выу.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВХС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1а возникло замещение Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, приводящими к > 100- и ≤ 1000-кратному изменению чувствительности к ледипасвиру, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y9 генотипе 1b; и заменами, приводящими к > 1000-кратному изменению, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз и снижению способности к вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях взрослые: генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION ‑3, ION1 и ION2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности из-за вирусологической неудачи. исследуемого препарата по содержанию РНК ВХС > 1000 МЕ/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (предельное значение анализа 1%) были получены для 37 из 37 и 36 из 37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установлены после исходного уровня в изолятах от 29 из 37 пациентов (22 из 29 – генотипа 1a и 7 из 8 – генотипа 1b), не достигших стабильного вирусологического ответа (СВВ). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных для анализа резистентности, у 22 (76%) пациентов имелся один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем у остальных 7 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных для анализа резистентности, у 7 (88%) пациентов имелся один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, а у 1 пациента на момент неудачи не обнаружен ВАР NS5A. Наиболее распространённым вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледипасвиром/софосбувиром; n = 4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром/фо продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружен ВАР NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (наивысшая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к сниженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC ₅₀ от 544 до 1677 раз).

У пациентов после трансплантации с компенсированным заболеванием печени и пациентов с декомпенсированным заболеванием печени до или после трансплантации (исследования SOLAR-1 и SOLAR-2) рецидивы связывались с обнаружением одного или более из перечисленных ВАР NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/ K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов, инфицированных генотипом 1a, и L31M, Y93H/N у 6 из 6 пациентов, инфицированных генотипом 1b.

Замена NS5B на E237G была обнаружена у 3 пациентов (1 пациента, инфицированного генотипом 1b, и 2 пациентов – генотипом 1a) в исследованиях фазы 3 (ION-3, ION-1 и ION-2) и у 3 пациентов с вирусом генотипа 1а у исследованиях SOLAR-1 и SOLAR-2 к моменту рецидива. Замена на E237G продемонстрировала снижение чувствительности к софосбувиру в 1,3 раза в анализе репликона генотипа 1а. Клиническое значение этой замены неизвестно.

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлена у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СОВ после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина или без. ВАР NS5A во время рецидива имелись у 5 из 5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

В клинических исследованиях, взрослые: генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные о ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, присутствующих на исходном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n=17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошло оценку (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствующие на исходном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов. В исследовании SOLAR-2 у одного пациента, инфицированного генотипом 4d, произошла замена NS5B на E237G на момент рецидива. Клиническое значение этой замены неизвестно.

ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1 из 17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1 из 3, 1 из 1 и 1 из 1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВХС на исходном уровне, на последствия лечения

Взрослые: генотип 1

Проведен анализ связи между ВАР NS5A на исходном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что у 16% пациентов на исходном уровне установлено наличие ВАР NS5A по популяции или глубокой последовательности независимо от подтипа. ВАР NS5A на исходном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4 из 4 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составляла ≤ 100, достигнута СО. В той же группе лечения пациентов с ВАР NS5A, кратность изменений которых составляла > 100, рецидив был у 4 из 13 (31%) по сравнению с 3 из 95 (3%) пациентов без ВАР на исходном уровне или ВАР с кратностью изменений ≤ 100 .

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), проходивших терапию, 8 из 8 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне привели к > 100-кратному снижению чувствительности к леди достигли СВВ12. У пациентов после трансплантации с компенсированным заболеванием печени (исследования SOLAR-1 и SOLAR-2) не возникало рецидивов у лиц с ВАР NS5A на исходном уровне (n=23) после 12 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени (до и после трансплантации) 4 из 16 человек (25%) с ВАР NS5A имели кратность резистентности с рецидивами > 100 через 12 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином по сравнению с 7 из 120 пациентов (6 ВАР NS5A на исходном уровне или ВАР с кратностью изменений ≤ 100.

Группа ВАР NS5A, которые привели к > 100-кратному смещению и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на исходном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равно 1%) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на исходном уровне ни у одного пациента в исследованиях 3 фазы по популяции или углубленному секвенированию. СВВ достигнуто у 24 пациентов (n = 20 в случае L159F+C316N; n = 1 в случае L159F и n = 3 в случае N142T), у которых на исходном уровне имелись варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

Взрослые: генотип 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние исходного уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Никаких значительных различий между результатами лечения при присутствии или отсутствии ВАР NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активен в отношении ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещение в NS5A в полной мере подвергались действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активны в отношении замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и протеазным ингибиторам NS3. Замещения NS5A, определяющие резистентность к ледипасвиру, могут ингибировать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Абсорбция

В случае перорального применения ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась через 1 час после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии средние геометрические показатели AUC _{0 ‑24} ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2120 нг•ч/мл соответственно. Показатели C _max ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC _{0 ‑24} и C _max GS ‑331007 были подобны здоровым взрослым добровольцам и ВГС-инфицированным пациентам. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC _{0 ‑24} и C _max ледипасвира были на 24% и 32% ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Воздействие приема пищи

По сравнению с состоянием натощак разовый прием ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC _{0 ‑inf} софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на C _max софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не изменялись в присутствии пищи любого типа. Принимать препарат Харвон можно независимо от приема пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека на > 99,8%. После разового приема здоровыми добровольцами 90 мг [ ¹⁴ C] ‑ледипасвира соотношение концентрации [ ¹⁴ C] ‑ледипасвира в крови и плазме составило от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается белками плазмы крови примерно на 61–65%, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [ ¹⁴ C] ‑софосбувира соотношение концентрации [ ¹⁴ C] ‑софосбувира в крови и плазме составило примерно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Имелся медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [ ^14C ] ‑ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью исходным препаратом (>98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выделяемым с калом.

Софосбувир подлежит интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного трифосфата аналога GS-461203. Активный метаболит не обнаружен. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается превращению под действием катепсина А или карбоксилестеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГС in vitro . В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Вывод

После разового перорального приема [ ¹⁴ C] ‑ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [ ¹⁴ C] ‑радиоактивных соединений с калом и мочой составило 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного леди пасса с желчью является основным путем выведения, а выделение почками – второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира в состоянии натощак составляла 47 часов.

После перорального приема [ ¹⁴ C] ‑софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, которая выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), в то время как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась активной секрецией. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1ВЗ. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, включая переносчик органических анионов (ОАТ) 1, ОАТЗ или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира по отношению к другим лекарственным препаратам in vitro

При концентрациях, достигавшихся в условиях клиники, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспорта в печени, в том числе в отношении OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-экструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, 1 множественной медикаментозной резистентности (MRP)2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов ‑Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не являются ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых отличий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых отличий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и C _max ледипасвира были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом пациента и экспозицией ледипасвира не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный с участием ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст пациента не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира включено 235 пациентов (8,6% от общего числа пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Краткое описание влияния почечной недостаточности (ПН) разных степеней тяжести у пациента на экспозицию компонентов препарата Харвони по сравнению с соответствующей экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек, как описано ниже в тексте, приведено в таблице 2.

Таблица 2. Влияние почечной недостаточности различных степеней тяжести у пациента на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007 и ледипасвира по сравнению с соответствующей экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

↔ Отсутствие клинически значимых изменений в экспозиции ледипасвира.

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом введении ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательным пациентам с ОПН (рШКФ < 30 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта, медиана [диапазон] CrCl 22 [17–29).

Фармакокинетику софосбувира изучали у ВГС-отрицательных пациентов с легкой (рШКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м ² ), умеренной (рШКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м ² ), тяжелой нир (рШКФ < 30 мл/мин/1,73 м ² ) и пациентов с ТСНН, требующих гемодиализа, после разового введения в дозе 400 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ > 80 мл/мин/1,73 м ² ). GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После разового применения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы.

У ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром в течение 12 недель (n = 18), фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS ‑331007 соответствовала фармакокинетике.

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS ‑331007 исследовалась у ВГС-инфицированных пациентов с ТСНН, что требует диализа, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром (n = 94) в течение 8, 12 или 24 недель, и в сравнении с пациентом ледипасвира/софосбувира 2/3 фазы.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом приеме ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUC _inf ) была схожа у пациентов с острой печеночной недостаточностью и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (классы В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC _{0 ‑24} софосбувира была на 126% и 143% выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC _{0 ‑24} GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела пациента не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела пациента, однако подобная зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Степень влияния ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей от 12 до 18 лет была аналогична таковому у взрослых в исследованиях фазы 2/3 после применения ледипасвира/софосбувира (90 мг/400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у педиатрических пациентов до 12 лет не установлена (см. «Способ применения и дозы»).

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Код ATX J05AP51.

Поскольку в состав препарата Харвони входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать при лечении препаратом Харвони.

Способность Харвони влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвир in vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств ‑Pgp и белка, определяющим резистентность к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков.

Способность других препаратов влиять на действие Харвони

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств ‑Pgp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, являющиеся сильными индукторами P ‑gp (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя), могут значительно снизить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови, соответственно, снизить терапевтическую эффективность ледипасвира/софо. Поэтому их применение с препаратом Харвони противопоказано (см. Противопоказания). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами Pgp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Харвони. Сопутствующее применение таких лекарственных препаратов вместе с препаратом Харвони не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Сопутствующее применение с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; сопутствующее применение препарата Харвони с ингибиторами Pgp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Так как функция печени может измениться при лечении препаратом Харвони, для таких пациентов рекомендуется вести частый мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние лечения противовирусными препаратами прямого действия на метаболизирующиеся в печени препараты

На фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммунодепрессивные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функции печени при лечении противовирусными препаратами прямого действия, связанные с клиренсом вируса ВГС.

Взаимодействие между препаратом Харвони и другими лекарственными средствами

В таблице 3 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90% доверительный интервал [ДИ] границы среднего геометрического [МСГ] отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных границ эквивалентности ). Описанные виды медикаментозного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных с использованием или комбинации ледипасвира/софосбувира, или ледипасвира и софосбувира в качестве независимых лекарственных средств, или представляют собой виды медикаментозного взаимодействия, возможные при применении ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице 3 не исчерпывающие.

Таблица 3. Взаимодействие между препаратом Харвони и другими лекарственными средствами

^a Среднее отношение (90% ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми медицинскими препаратами независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

^b Все исследования взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

^c Прием в виде препарата Харвони.

^d Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143%.

^e Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

^f Поэтапный прием (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или даровинара/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Харвони дал подобные результаты.

^g Исследование проведено в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

^h Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80–125%.

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

другие составляющие: коповедон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: поливиниловый спирт частично гидролизованный, диоксид титана (E 171), макрогол 3350, тальк.

Харвони (при независимом применении или в сочетании с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что у пациентов, проходивших лечение ледипасвиром/софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Харвони с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнеров мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или эмбриоцидальные эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данные по применению ледипасвира, софосбувира или препарата Харвони беременными женщинами отсутствуют или таких данных крайне мало (менее 300 последствий беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.

В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата Харвони во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выводятся ли ледипасвир или софосбувир и его метаболиты в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира имеются в грудном молоке.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Харвони не следует применять.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность.

При одновременном применении рибавирина и препарата Харвони накладываются противопоказания относительно назначения рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Харвони детям до 12 лет не исследовались. Данных по отношению к пациентам в возрасте до 12 лет нет.

Препарат Харони показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 до 18 лет (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика».

Гиперчувствительность к активным компонентам или любому вспомогательному веществу.

Совместимое применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина (P ‑gp) в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя). Сопутствующее применение значительно снизит концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Харвони (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Назначение препарата Харвони и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза Харвони составляет 1 таблетку 1 раз в сутки во время еды или независимо от приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

Таблица 4. Рекомендованная продолжительность лечения препаратом Харвони и рекомендованные методы применения сопутствующего рибавирина для определенных подгрупп пациентов

^A Взрослые: дозу рибавирина определяют в соответствии с массой тела (< 75 кг – 1000 мг и ≥ 75 кг – 1200 мг), применяют перорально во время еды, разделяя на два приема. Дети: см. таблицу 6 ниже.

^B См. таблицу 5 ниже относительно дозировки рибавирина для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Таблица 5. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном применении с препаратом Харвони для пациентов с декомпенсированным циррозом

* Если невозможно достичь более нормализованной дозы рибавирина (по массе тела и функции почек) в связи с непереносимостью, необходимо рассмотреть целесообразность лечения комбинацией Харвони + рибавирин в течение 24 недель для уменьшения риска рецидива.

В случае применения в комбинации с рибавирином смотрите также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Детям от 12 до 18 лет рекомендуются следующие суточные дозы рибавирина, которые нужно разделить на два приема и принимать с пищей.

Таблица 6. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном применении с препаратом Харвони для детей от 12 до 18 лет.

* Рибавирин применять перорально, разделив на два приема во время еды.

Коррекция дозы рибавирина для взрослых пациентов, принимающих 1000–1200 мг/сут.

В случае применения препарата Харвони в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательная реакция не будет устранена или пока не уменьшится ее степень тяжести. . В таблице 7 представлены рекомендации по коррекции дозы и отмене лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с препаратом Харвони для взрослых .

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попытаться восстановить прием рибавирина в дозе 600 мг/сут с последующим повышением дозы до 800 мг/сут. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 до 1200 мг в сутки).

Дети до 12 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Харвони детям до 12 лет не исследовались. Данных нет.

Пропущенный прием

Пациентам следует сообщить, что при рвоте в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если рвота возникла через 5 часов после приема, дополнительный прием не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием пропущен и еще не прошел 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно скорее и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту следует дождаться времени следующего планового приема. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. раздел Фармакокинетика).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы препарата для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Данные о безопасности для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] < 30 мл/мин/1,73 м ² ) и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения диализа ограничены.

Препарат Харвони можно применять таким пациентам без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы препарата Харони для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда – Пью – Туркотта) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел Фармакодинамика).

Путь ввода

Для перорального приема.

Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимают во время еды или независимо от еды. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, обладают горьким вкусом, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения

Препарат Харони не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендуемые для разных генотипов ВХС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация по генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные в пользу применения препарата Харвони для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел Фармакодинамика). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, не проходивших предварительной терапии, рекомендован 24-недельный курс консервативного лечения (см. Способ применения и дозы). В случае инфекции с генотипом 3 применение лекарственного средства Харвони (всегда в комбинации с рибавирином) может быть целесообразным для пациентов, которые относятся к группе высокого риска клинического прогрессирования заболевания и не имеют альтернативных вариантов лечения.

Клинические данные в пользу применения препарата Харвони для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел Фармакодинамика).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае применения схем лечения, содержащих софосбувир, вместе с амиодароном зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости, представляющие угрозу жизни. Брадикардия обычно развивалась в течение периода от нескольких часов до нескольких дней, но наблюдались и случаи более длительного периода до начала брадикардии, преимущественно до 2 нед после начала лечения ВГС.

Амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения препаратом Харвони, только при условии, что альтернативные противоаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, рекомендуется проводить кардиологический мониторинг пациентов в стационарных условиях в течение первых 48 часов такого применения, после чего необходим ежедневный амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердечных сокращений по крайней мере в течение первых 2 недель лечения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить кардиологический мониторинг (как описано выше) состояния пациентов, прекративших курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинающих курс приема препарата Харвони.

Все пациенты, которые одновременно принимают или недавно принимали амиодарон, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом возможно улучшение контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала лечения ВГС противовирусными препаратами прямого действия. Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начавших получать лечение противовирусными препаратами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости вносить изменения в схему приема противодиабетических препаратов. Врач, отвечающий за лечение сахарного диабета у пациента, должен быть информирован о начале лечения противовирусными препаратами прямого действия.

Сопутствующее инфицирование ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые были летальными, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить скрининг ВГВ для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническим рекомендациям.

Применение пациентам, ранее принимавших противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, снижающих чувствительность к ледипасвиру (см. раздел Фармакодинамика). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного наблюдения. На сегодняшний день нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A для пациентов, у которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, на сегодня отсутствуют данные, подтверждающие эффективность применения ингибиторов протеиназы NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с их использованием оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимы от других классов лекарственных препаратов для устранения ВГС-инфекции.

Почечная недостаточность

Относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] < 30 мл/мин/1,73 м ² ) и ТСНН с необходимостью проведения гемодиализа данные о безопасности ограничены. Препарат Харони можно применять для лечения таких пациентов без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). При применении препарата Харвони с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl) < 50 мл/мин, следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантацию печени или перенесшие трансплантацию печени

Не изучалась эффективность применения ледипасвира/софосбувира пациентам, инфицированным ВХС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или тем, кто ожидает трансплантацию печени или перенесли трансплантацию печени. Лечение препаратом Харвони следует проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Применение с умеренными индукторами P ‑gp

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P ‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Харвони. Сопутствующее применение таких лекарственных препаратов с препаратом Харвони не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Харвони приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно при одновременном применении с терапией ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Харвони и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Харвони и комбинированных таблеток элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазным ингиби. при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. По состоянию пациентов, принимающих препарат Харвони вместе с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовиром дизопроксила фумаратом или с тенофовиром дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеиназы ВИЧ, необходим контроль по возникновению нежелательных реакций. Рекомендации по мониторингу функций почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравир/кобицистатата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение с ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА

Сопутствующее применение препарата Харвони и ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА (статинов) может привести к существенному повышению концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты детского возраста

Препарат Харвони не рекомендуется назначать детям до 12 лет, поскольку безопасность и эффективность для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Это лекарственное средство не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Общая информация о профиле безопасности у взрослых

Анализ безопасности препарата Харвони преимущественно базируется на совокупных данных клинических исследований 3 фазы без контрольной группы с участием 1952 пациентов, принимавших препарат Харвони в течение 8, 12 или 24 недель, включая 872 пациентов, принимавших препарат Харвони в составе комбинированной терапии с рибавирином.

Доля пациентов, досрочно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составляла 0%, < 1% и 1% среди пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и < 1%, 0% и 2% среди пациентов. , принимавших ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

В клинических исследованиях утомляемость и головные боли чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Частые побочные медикаментозные реакции на ледипасвир/софосбувир+рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных медикаментозных реакций.

Табличный список нежелательных явлений

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении Харвони, приведены по классам систем органов и частоте (см. таблицу 8). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 8. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Харвони

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантацию печени или перенесшие трансплантацию печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира в комбинации с рибавирином при приеме в течение 12 или 24 недель у взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентов после трансплантации печени изучали в двух открытых исследованиях (SOLAR-1 и SOLAR-2). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или пациентов после трансплантации печени, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, не выявлено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления, в этом исследовании проявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых не участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказаны как клинические последствия запущенного заболевания печени. и/или трансплантации или соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до < 100 г/л и < 85 г/л в течение лечения наблюдалось у 39% и 13% пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин отменили 15% пациентов. 7% реципиентам печеночного трансплантата заменены иммуносупрессивные средства.

Пациенты с нарушением функции почек

18 пациентов с генотипом 1 CHC и тяжелой почечной недостаточностью в течение 12 недель принимали ледипасвир/софосбувир в открытом исследовании (исследование 0154). Ограниченные данные о клинической безопасности демонстрируют, что частота нежелательных явлений не была явно повышена по сравнению с ожидаемой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Безопасность препарата Харвони оценивали в 12-недельном неконтролируемом исследовании с участием 95 пациентов с ТСНН, требующих диализа (исследование 4063). В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 была увеличена в 20 раз, что превышает уровни, при которых наблюдались побочные реакции в доклинических исследованиях. Ограниченные данные о клинической безопасности демонстрируют, что частота нежелательных явлений и летальных исходов не была явно повышена по сравнению с ожидаемой у пациентов с ТСНН.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности лекарственного средства Харвони для детей от 12 до 18 лет изучали в открытом клиническом исследовании фазы 2 (исследование 1116), включавшее 100 пациентов, инфицированных ВХС генотипа 1, получавших ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. Нежелательные реакции, которые наблюдались, отвечали реакциям в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира с участием взрослых (см. таблицу 8).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались в случае применения препарата Харвони с амиодароном и другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса – Джонсона.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

Высокие документированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг дважды в сутки в течение 10 дней и разовый прием в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при указанных выше уровнях доз и частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таковым в группе плацебо. Влияние препарата в более высоких дозах неизвестно.

Специфического антидота на случай передозировки препарата Харвони не существует. При передозировке необходим мониторинг состояния пациента относительно проявлений токсичности. Лечение передозировки препаратом Харвони включает общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувира в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Ледипасвир / софосбувир, продаваемый, среди прочего, под торговым названием Harvoni, является лекарством, используемым для лечения гепатита C. Это комбинация фиксированной дозы ледипасвира и софосбувира. Показатели излечения составляют от 94% до 99% у людей, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1.