Кстанді 40 мг №112 капсули

По 28 капсул у блістері; по 1 блістеру у картонному футлярі; по 4 картонні футляри в картонній пачці.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули м'які, непрозорі, довгастої форми, білого або майже білого кольору, з маркуванням ENZ чорного кольору.

Механізм дії.

Розвиток злоякісної пухлини передміхурової залози залежить від наявності андрогенів та реагує на пригнічення активності андрогенних рецепторів на клітинах пухлини. Незважаючи на невизначені низькі або дуже низькі рівні андрогенів у плазмі крові, активність рецепторів андрогенів на клітинах пухлини продовжує сприяти прогресуванню хвороби. Стимуляція росту пухлинних клітин за допомогою андрогенних рецепторів вимагає їх транслокації в ядро ​​клітини та зв'язування з ДНК. Ензалутамід є потужним інгібітором андрогенних рецепторів, який блокує кілька етапів сигнального шляху рецепторів андрогенів. Ензалутамід конкурентно інгібує зв'язування андрогенів з андрогенними рецепторами. клітин та регресію пухлини. У ході доклінічних досліджень ензалутамід не мав активності агоніста андрогенних рецепторів.

Фармакодинамічні властивості

Під час III фази клінічного дослідження за участю пацієнтів після неефективної хіміотерапії доцетакселом у 54% пацієнтів, які отримували ензалутамід, порівняно з 1,5% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося щонайменше 50% зниження рівня ПСА порівняно з вихідним рівнем .

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність та безпека ензалутаміду у пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які отримували доцетаксел та аналог гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) або перенесли орхіектомію, оцінювали під час рандомізованого, клінічного аналізу.

У більшості хворих (91,2%) були метастази в кістки, а у 23,2% -. вісцеральні ураження легень та/або печінки. При включенні до дослідження у 41% пацієнтів відзначалося прогресування лише за ПСА, тоді як у 59% пацієнтів спостерігається прогресування за рентгенографічними даними.

Дослідження показало статистично значущу перевагу за загальним виживанням пацієнтів, які отримували ензалутамід у порівнянні з пацієнтами з групи плацебо (медіана виживання 18,4 та 13,6 місяця відповідно).

На додаток до поліпшення загальної виживаності на користь ензалутаміду свідчать і ключові другорядні критерії оцінки (прогресування рівня ПСА, рентгенографічні дані виживання без прогресування захворювання і час до першого ускладнення з боку кісткової тканини), що статистично значуще відрізнялися від таких при застосуванні плаце. /p>

Підтверджене зниження рівня ПСА на 50% або 90% спостерігалося у 54,0% та 24,8% пацієнтів, які отримували ензалутамід, та у 1,5% та 0,9% пацієнтів, які отримували плацебо (р<0,0001 ). Середній час до прогресування рівня ПСА було 8,3 місяці у пацієнтів, які отримували ензалутамід, та 3 місяці у пацієнтів із групи плацебо (р<0,0001).

Фармакокінетика ензалутаміду вивчалася у пацієнтів із раком передміхурової залози та здорових добровольців. Середній період напіввиведення (T1/2) ензалутаміду у пацієнтів після перорального прийому становить 5,8 діб (від 2,8 до 10,2 дні), а рівноважна концентрація досягається приблизно через місяць. Виведення ензалутаміду здійснюється головним чином шляхом печінкового метаболізму з утворенням активного метаболіту, який також активний, як і ензалутамід, і циркулює в плазмі крові приблизно в тій же концентрації, що ензалутамід.

Абсорбція

Максимальна концентрація в плазмі крові (Сmax) ензалутаміду у пацієнтів відзначалася через 1-2 години після прийому. Всмоктування при пероральному прийомі ензалутаміду оцінювалося щонайменше на рівні 84,2%.

Прийом їжі не має значного впливу на ступінь всмоктування ензалутаміду. У ході клінічних досліджень Кстанді застосовувався незалежно від їжі.

Розподіл

Середній обсяг розподілу ензалутаміду у пацієнтів після перорального прийому становить 110 л. Об'єм розподілу ензалутаміду більший, ніж обсяг загальної кількості рідини в організмі, що вказує на активний розподіл у периферичних тканинах.

Ензалутамід на 97-98% зв'язується з білками плазми, насамперед з альбуміном. Активний метаболіт зв'язується з білками плазми на 95%.

Метаболізм

У плазмі крові людини присутні два основних метаболіти: N-десметил ензалутамід (активний) та похідна сполука карбонової кислоти (неактивний). Ензалутамід метаболізується ферментами CYP2C8 та меншою мірою CYP3A4/5, що відіграють важливу роль у формуванні активного метаболіту.

Ензалутамід є сильним індуктором ферменту CYP3A4, помірним індуктором ферментів CYP2C9 та CYP2C19 і не має клінічно значущого впливу на фермент CYP2C8.

Висновок

Середній кліренс ензалутаміду у пацієнтів становить від 0,520 до 0,564 л/година.

При пероральному прийомі міченого 14C-ензалутаміду виводилося приблизно 84,6% радіоактивної дози: 71 виводився нирками (насамперед як неактивний метаболіт з незначною кількістю ензалутаміду та активного метаболіту) та 13,6% виводилося через кишечник (0,39% ). незміненому вигляді).

Ниркова недостатність

Дослідження щодо застосування ензалутаміду пацієнтам з нирковою недостатністю не проводилися. Пацієнти з рівнем сироваткового креатиніну > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) виключалися із клінічних досліджень. Для пацієнтів зі значенням кліренсу креатиніну ≥ 30 мл/хв корекція дози не потрібна. Ефективність ензалутаміду не вивчалася у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або термінальною стадією ниркової недостатності, тому при лікуванні цих пацієнтів слід бути обережними.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика ензалутаміду вивчалася у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (N=6) або печінковою недостатністю середнього ступеня (N=8) (класи А та В за шкалою Чайлд-П'ю відповідно) та у 14 пацієнтів із контрольної групи з нормальною функцією печінки. . Після одноразового перорального прийому ензалутаміду в дозі 160 мг значення AUC та Сmax ензалутаміду у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю збільшувалися на 5% та 24% відповідно, а значення AUC та Сmax ензалутаміду у пацієнтів з помірними порушеннями збільшувалися на 29%. проти контрольної групою. Пацієнти з початковою тяжкою печінковою недостатністю (клас C за шкалою Чайлд-П'ю) виключалися з клінічних досліджень.

Раса

Більшість пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях (> 92%), були європейцями, тому не можна зробити висновки про вплив раси на фармакокінетику ензалутаміду.

Пацієнти похилого віку.

Не відзначався клінічно значущий вплив віку на фармакокінетику ензалутаміду

Антиандрогени. Код ATX L02BB04.

Лікарські засоби, які можуть впливати на рівень ензалутаміду.

Інгібітори та індуктори CYP2C8

Фермент CYP2C8 відіграє важливу роль у елімінації ензалутаміду та формуванні його активного метаболіту. Після перорального прийому гемфіброзилу, потужного інгібітору CYP2C8 (600 мг 2 рази на добу), у здорових добровольців чоловічої статі показник AUC ензалутаміду збільшувався на 326%, а Cmax ензалутаміду зменшувався на 18%. Для показника суми незв'язаного ензалутаміду та незв'язаного активного метаболіту значення AUC збільшувалося на 77%, а показник Cmax знижувався на 19%. Слід уникати одночасного застосування або застосовувати з обережністю ензалутамід із потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, гемфіброзилом) або індукторами CYP2C8 (наприклад, рифампіцином). Якщо пацієнту необхідно одночасно застосовувати потужний інгібітор CYP2C8, слід знизити дозу ензалутаміду до 80 мг 1 раз на добу (див. «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори та індуктори CYP3A4

Фермент CYP3A4 відіграє незначну роль у метаболізмі ензалутаміду. Після перорального застосування потужного інгібітору CYP3A4 ітраконазолу (200 мг 1 раз на добу) у здорових добровольців чоловічої статі показник AUC ензалутаміду збільшувався на 41%, тоді як значення Cmax не змінювалося. Для суми незв'язаного ензалутаміду та незв'язаного активного метаболіту показник AUC збільшувався на 27%, тоді як Cmax залишався без змін. При одночасному застосуванні лікарського засобу Кстанді з інгібіторами або індукторами CYP3A4 не слід проводити корекцію дози.

Вплив ензалутаміду на інші лікарські засоби.

Індуктори ферментів.

Ензалутамід є потужним індуктором ферментів, що підвищує синтез багатьох ферментів та транспортерів, тому очікується взаємодія з численними лікарськими засобами, що є субстратами ферментів чи транспортерів. Зниження концентрації в плазмі може бути суттєвим і призводити до втрати або зменшення клінічного ефекту. Також існує ризик утворення активних метаболітів.

Можуть бути індуковані печінкові та кишкові ферменти CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 та уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансферазу (UGT-глюкоронідкон'юговані ферменти). Можлива індукція транспортного білка Р-глікопротеїну та інших транспортерів, наприклад, білка мультирезистентності лікарських засобів 2 (MRP2), білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1).

Дослідження in vivo показали, що ензалутамід є потужним індуктором CYP3A4 та помірним індуктором CYP2C9 та CYP2C19. Одночасне застосування ензалутаміду (160 мг один раз на день) у пацієнтів з раком передміхурової залози призводило до зниження AUC мідазоламу (субстрат CYP3A4) на 86%, до зниження AUC S-варфарину (субстрат CYP2C9) на 56% та до зниження AUC C 70%. Також може спостерігатися індукція UGT1А1.

Також очікується взаємодія з нижчепереліченими лікарськими засобами, що елімінуються у процесі метаболізму або активного транспорту. Слід уникати одночасного застосування цих лікарських засобів або застосовувати з обережністю, якщо терапевтична дія цих лікарських засобів має велике значення для пацієнта та складно провести корекцію дози на підставі моніторингу ефективності або рівня концентрації у крові.

До лікарських засобів, які можуть взаємодіяти з препаратом, належать такі групи препаратів, але не обмежуються ними:

• Анальгетики (наприклад фентаніл, трамадол)
• Антибіотики (наприклад, кларитроміцин, доксициклін)
• Протипухлинні препарати (наприклад, кабазитаксел)
• Антикоагулянти (наприклад, аценокумарол, варфарин)
• Протиепілептичні засоби (наприклад, карбамазепін, клоназепам, фенітоїн, примідон, вальпроєва кислота)
• Нейролептики (наприклад, галоперидол)
• Бета-блокатори (наприклад, бісопролол, пропранолол)
• Блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем, фелодипін, нікардипін, ніфедипін, верапаміл)
• Серцеві глікозиди (наприклад, дигоксин)
• Кортикостероїди (наприклад, дексаметазон, преднізолон)
• Противірусні лікарські засоби для лікування ВІЛ-інфекції (наприклад, індинавір, ритонавір)
• Снодійні лікарські засоби (наприклад, діазепам, мідазолам, золпідем)
• Статин метаболізується ферментом CYP3A4 (наприклад аторвастатин, симвастатин)
• Тиреоїдні лікарські засоби (наприклад, левотироксин).

Індукційні властивості ензалутаміду можуть виникати приблизно через 1 місяць після початку лікування після досягнення стабільної концентрації ензалутаміду в плазмі крові, хоча деякий індукційний вплив може проявлятися і раніше. Слід оцінити можливе зниження фармакологічного ефекту (або збільшення дії при утворенні активних метаболітів) протягом першого місяця лікування ензалутамідом та відповіднимшляхом корекції дози.

З огляду на тривалий період напіввиведення ензалутаміду (5,8 дні, див. розділ «Спосіб застосування та дози»), вплив на ферменти може зберігатися протягом місяця і більше після припинення застосування ензалутаміду. При припиненні застосування ензалутаміду може знадобитися зниження дози лікарських засобів.

Субстрати P-глікопротеїну

Дані in vitro показують, що ензалутамід може бути інгібітором ефлюксного транспортера Р-глікопротеїну. Не оцінювався вплив ензалутаміду на субстрати Р-глікопротеїну in vivo, проте при клінічному застосуванні ензалутамід може бути індуктором P-глікопротеїну через активацію ядерного рецептора прегнана (PХR). Слід застосовувати з обережністю лікарські засоби з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами для Р-глікопротеїну (наприклад, колхіцин, дабігатрат етексилату, дигоксин), при одночасному застосуванні з лікарським засобом Кстанді, а для підтримки оптимальної концентрації в плазмі може знадобитися корекція дози.</ >

Субстрати білків резистентності раку молочної залози (BCRP), білків мультирезистентності лікарських засобів 2 (MRP2), транспортера органічних аніонів людини 3 типу (OAT3) та транспортера органічних катіонів людини 1 (OCT1)

На підставі даних лабораторних досліджень неможливо виключити інгібування BCRP та MRP2 (у кишечнику), а також транспортерів органічних аніонів людини типу 3 (OAT3) та транспортерів органічних катіонів людини 1 (OCT1) (системного). Теоретично можлива індукція цих транспортерів, сумарний вплив наразі невідомий.

Вплив їжі на експозицію ензалутаміду.

Відсутній клінічно певний вплив їжі на ензалутамід. Під час клінічних досліджень Кстанді застосовували незалежно від їжі.

Діюча речовина: enzalutamide.

1 капсула містить ензалутаміду 40 мг.

Інші складові: каприлокапроілмакроголгліцериди, бутилгідроксіанізол (Е 320), бутилгідрокситолуол (Е 321), оболонка: желатин, сорбіто-сорбітановий розчин, гліцерин, титану діоксид (Е 171), чорнило для друку.

Оскільки при застосуванні ензалутаміду спостерігалися психічні та неврологічні порушення, у тому числі судоми, ензалутамід може помірно впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з наявністю в анамнезі судом або іншими факторами, що сприяють розвитку судом (див. розділ «Особливості застосування»), слід попереджати про можливий ризик при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Дослідження щодо оцінки впливу ензалутаміду на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися.

Лікарський засіб не показаний для застосування жінкам.

Контрацепція для чоловіків та жінок

Невідомо, чи присутні ензалутамід або його метаболіти у спермі. Якщо пацієнт має сексуальні стосунки з вагітною жінкою, слід використовувати презервативи при лікуванні ензалутамідом та протягом 3 місяців після закінчення прийому ензалутаміду. Якщо пацієнт має статеві контакти з жінкою репродуктивного віку, у період лікування та протягом 3 місяців після припинення застосування ензалутаміду слід застосовувати презервативи та інші методи контрацепції. Дослідження на тваринах показують наявність репродуктивної токсичності.

Ензалутамід протипоказаний дітям (до 18 років).

Лікарський засіб Кстанді показаний для лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози у дорослих чоловіків з прогресуванням захворювання під час або після хіміотерапії, що включала доцетаксел.

Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Рекомендована добова доза – 160 мг (4 капсули по 40 мг) 1 раз на добу. Капсули слід ковтати повністю, запиваючи водою, можна застосовувати незалежно від їди.

Якщо пацієнт пропустив прийом Кстанді у звичайний час, призначену дозу слід прийняти якнайшвидше звичайного часу. Якщо пацієнт пропустив прийом препарату протягом цілого дня, лікування слід відновити наступного дня із звичайною добовою дозою.

Якщо у пацієнта розвивається токсичність ІІІ ступеня та вище (≥ Grade 3) або небезпечні побічні реакції, прийом препарату необхідно відмінити на один тиждень або до зниження симптомів до рівня ІІ ступеня токсичності та нижче, а потім, якщо це виправдано, відновити прийом у такій же або зменшеній дозі (120 або 80 мг).

Одночасний прийом із сильними інгібіторами ферменту CYP2C8.

По можливості слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів ферменту CYP2C8. Якщо пацієнт повинен одночасно приймати сильний інгібітор ферменту CYP2C8, необхідно знизити дозу ензалутаміду до 80 мг 1 раз на добу. Якщо припинено застосування сильного інгібітору ферменту CYP2C8, дозу ензалутаміду слід збільшити до початкового рівня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти похилого віку.

Немає корекції дози для пацієнтів похилого віку.

Печінкова недостатність

Немає необхідності корекції дози для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас А згідно з класифікацією Чайлд-П'ю). Рекомендується дотримуватися обережності у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас згідно класифікації Чайлд-П'ю). Лікарський засіб Кстанді не рекомендований для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С згідно з класифікацією Чайлд-П'ю).

Ниркова недостатність.

Немає необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного або середнього ступеня. Слід бути обережними щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Сумарний профіль безпеки.

Під час плацебо-контрольованих досліджень ІІІ фази (AFFIRM) пацієнтам з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які отримували лікування доцетакселом, ензалутамід застосовували в дозі 160 мг/добу (N=800) порівняно з плацебо (N=8) . Середня тривалість лікування ензалутамідом склала 8,3 місяці, у той час як плацебо – ndash; 3 місяці. Пацієнтам дозволяли, але не вимагали приймати преднізолон.

Судороги виникали у 0,8% пацієнтів, які отримували ензалутамід. Найчастішими побічними реакціями були відчуття припливів та головний біль.

Наведені нижче побічні реакції, розподілені за частотою: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000). Побічні реакції в кожній групі представлені в порядку зменшення серйозності.

Система організму відповідно до класифікації MEDDRA

З боку системи крові

Часто:

• Нейтропенія
• Лейкопенія

З боку психіки

Часто:

• Зорові галюцинації, тривожність

З боку нервової системи

Дуже часто:

• Головний біль

Часто:

• Когнітивні розлади, порушення пам'яті

Нечасто:

• Судороги, амнезія, порушення уваги

З боку судин

Дуже часто:

• Відчуття припливів

Часто:

• Артеріальна гіпертензія

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто:

• Сухість шкіри, свербіж

З боку кістково-м'язової системи

Часто:

• Переломи*

Травми, отруєння та ускладнення, пов'язані з процедурами

Часто:

• Падіння

*Включає всі переломи, за винятком патологічних

Судороги

Під час дослідження III фази AFFIRM відзначалися судоми у 6 з 800 пацієнтів (0,8%), які приймали 160 мг ензалутаміду на добу, тоді як у пацієнтів, які отримували плацебо, не відзначалися судоми. Потенційно сприятливі фактори, які могли б підвищувати ризик судом, існували у деяких пацієнтів. З дослідження AFFIRM були виключені пацієнти з наявністю в анамнезі судом або факторів ризику судом. Важливим предиктором ризику судом є доза, про що свідчать дані доклінічних досліджень і дані досліджень зі збільшенням дози. Невідомий механізм, через який ензалутамід може знижувати судомний поріг, але дані, отримані при дослідженні in vitro, показують, що ензалутамід та його активні метаболіти пов'язують і можуть пригнічувати активність ГАМА-хлоридних каналів.

Відсутній антидот ензалутаміду.

Лікування ензалутамідом слід припинити при передозуванні та вжити відповідних заходів з огляду на те, що період напіввиведення становить 5,8 дні. При передозуванні у пацієнтів можливий підвищений ризик судом.

Зберігати при температурі не вище 30°С.

Кстанді – антиандрогени. Застосовується в терапії кастраційно-резистентного раку передміхурової залози у дорослих чоловіків.