Кстанди 40 мг №112 капсулы

По 28 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонном футляре; по 4 картонных футляра в картонной пачке.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы мягкие, непрозрачные, продолговатой формы, белого или почти белого цвета, с маркировкой ENZ черного цвета.

Механизм деяния.

Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов на клетках опухоли. Несмотря на неопределяемые низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором рецепторов андрогенов, который блокирует несколько этапов сигнального пути рецепторов андрогенов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, ингибирует ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к анти Лечение энзалутамидом ингибирует рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамические свойства

В ходе III фазы клинического исследования с участием пациентов после неэффективной химиотерапии доцетакселом у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по меньшей мере 50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших доцетаксел и аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или перенесшие орхиэктомию, оценивали в ходе рандомизированного, клинического анализа.

У большинства больных (91,2%) были метастазы в кости, а у 23,2% – висцеральные поражения легких и/или печени. При включении в исследование у 41% пациентов отмечалось прогрессирование только по ПСА, тогда как у 59% пациентов наблюдается прогрессирование болезни по рентгенографическим данным.

Исследование показало статистически значимое преимущество по общей выживаемости пациентов, получавших энзалутамид по сравнению с пациентами из группы плацебо (медиана выживаемости 18,4 и 13,6 месяца соответственно).

В дополнение к улучшению общей выживаемости в пользу энзалутамида свидетельствуют и ключевые второстепенные критерии оценки (прогрессирование уровня ПСА, рентгенографические данные выживаемости без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костной ткани), статистически значимо отличавшиеся от таковых при применении плацебо.

Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50% или 90% наблюдалось у 54,0% и 24,8% пациентов, получавших энзалутамид, и у 1,5% и 0,9% пациентов, получавших плацебо (р<0,0001) . Среднее время до прогрессирования уровня ПСА было 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 3 месяца у пациентов из группы плацебо (р<0,0001).

Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с раком предстательной железы и здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (T1/2) энзалутамида у пациентов после перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 дня), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. Выведение энзалутамида осуществляется главным образом путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который так же активен, как и энзалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что энзалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) энзалутамида у пациентов отмечалась через 1-2 ч после приема. Всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивалось по меньшей мере на уровне 84,2%.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания энзалутамида. В ходе клинических исследований Кстанди применялся независимо от еды.

Распределение

Средний объем распределения энзалутамида у пациентов после перорального приема составляет 110 л. Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях.

Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы крови на 95%.

Метаболизм

В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, играющими важную роль в формировании активного метаболита.

Энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не оказывает клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Вывод

Средний клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/час.

При пероральном приеме меченного 14C-энзалутамида выводилось примерно 84,6% радиоактивной дозы: 71 выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13,6% выводилось через кишечник (0,39%). неизмененном виде).

Почечная недостаточность

Исследования по применению энзалутамида пациентам с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) исключались из клинических исследований. Для пациентов со значением клиренса креатинина ≥ 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении данных пациентов следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (N=6) или печеночной недостаточностью средней степени (N=8) (классы А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и у 14 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью увеличивались на 5% и 24% соответственно, а значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с умеренными нарушениями увеличивались на 29%. по сравнению с контрольной группой. Пациенты с исходной тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) исключались из клинических исследований.

Роса

Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (> 92%), были европейцами, поэтому нельзя сделать выводы о влиянии расы на фармакокинетику энзалутамида.

Пациенты пожилого возраста.

Не отмечалось клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида.

Антиандрогены. Код ATX L02BB04.

Лекарственные средства, которые могут оказывать влияние на уровень энзалутамида.

Ингибиторы и индукторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и формировании его активного метаболита. После перорального приема гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8 (600 мг 2 раза в сутки), у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 326%, а Cmax энзалутамида уменьшался на 18%. Для показателя суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита значение AUC увеличивалось на 77%, а показатель Cmax снижался на 19%. Следует избегать одновременного применения или применять с осторожностью энзалутамид с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом) или индукторами CYP2C8 (например рифампицином). Если пациенту необходимо одновременно применять мощный ингибитор CYP2C8, следует снизить дозу энзалутамида до 80 мг 1 раз в сутки (см. «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После перорального применения мощного ингибитора CYP3A4 итраконазола (200 мг 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 41%, тогда как значение Cmax не изменялось. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита показатель AUC увеличивался на 27%, тогда как Cmax оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с ингибиторами или индукторами CYP3A4 не следует проводить коррекцию дозы.

Воздействие энзалутамида на другие лекарственные средства.

Индукторы ферментов.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов, повышающим синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, являющимися субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск образования активных метаболитов.

Могут быть индуцированы печеночные и кишечные ферменты CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGT-глюкоронидконъюгированные ферменты). Возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, например белка мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у пациентов с раком предстательной железы приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) на 86%, к снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 56% и к снижению AUC CYP2C19) на 70%. Также может отмечаться индукция UGT1А1.

Также ожидается взаимодействие с нижеперечисленными лекарственными средствами, элиминируемыми в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных лекарственных средств имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови.

К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся следующие группы препаратов, но не ограничиваются ими:

• Анальгетики (например фентанил, трамадол)
• Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
• Противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел)
• Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин)
• Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
• Нейролептики (например галоперидол)
• Бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)
• Блокаторы кальциевых каналов (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
• Сердечные гликозиды (например дигоксин)
• Кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)
• Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например индинавир, ритонавир)
• Снотворные лекарственные средства (например диазепам, мидазолам, золпидем)
• Статины метаболизируются ферментом CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин)
• Тиреоидные лекарственные средства (например, левотироксин).

Индукционные свойства энзалутамида могут возникать примерно через 1 месяц после начала лечения по достижении стабильной концентрации энзалутамида в плазме крови, хотя некоторое индукционное влияние может проявляться и раньше. Следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или увеличение действия при образовании активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом провести коррекцию дозы.

Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 дня, см. раздел «Способ применения и дозы»), влияние на ферменты может сохраняться в течение месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении применения энзалутамида может потребоваться снижение дозы лекарственных средств.

Субстраты P-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может являться ингибитором эфлюксного транспортера Р-гликопротеина. Не оценивалось влияние энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина in vivo, однако при клиническом применении энзалутамид может быть индуктором P-гликопротеина из-за активации ядерного рецептора прегнана (PХR). Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для Р-гликопротеина (например колхицин, дабигатрат этексилата, дигоксин), при одновременном применении с лекарственным средством Кстанди, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), транспортера органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортера органических катионов человека 1 (OCT1)

На основании данных лабораторных исследований невозможно исключить ингибирование BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека типа 3 (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически возможна индукция этих транспортеров, суммарное влияние в настоящее время неизвестно.

Воздействие пищи на экспозицию энзалутамида.

Отсутствует клинически определенное влияние пищи на энзалутамид. Во время клинических исследований Кстанди применялся независимо от еды.

действующее вещество: enzalutamide;

1 капсула содержит энзалутамида 40 мг

другие составляющие: каприлокапроилмакроголглицериды, бутилгидроксианизол (Е 320), бутилгидрокситолуол (Е 321), оболочка: желатин, сорбито-сорбитановый раствор, глицерин, титана диоксид (Е 171), чернила для печати.

Так как при применении энзалутамида наблюдались психические и неврологические нарушения, в том числе судороги, энзалутамид может оказывать умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с наличием в анамнезе судом или с другими факторами, способствующими развитию судом (см. раздел «Особенности применения»), следует предупреждать о возможном риске при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Исследования по оценке влияния энзалутамида на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Лекарственное средство не показано для применения женщинам.

Контрацепция для мужчин и женщин

Неизвестно, присутствуют ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальные отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы при лечении энзалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приема энзалутамида. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 мес после прекращения применения энзалутамида следует применять презервативы и другие методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности.

Энзалутамид противопоказан детям (до 18 лет).

Лекарственное средство Кстанди показано для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включавшей доцетаксел.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Рекомендуемая суточная доза – 160 мг (4 капсулы по 40 мг) 1 раз в сутки. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, можно применять независимо от приема пищи.

Если пациент пропустил прием Кстанди в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее обычного времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.

Если у пациента развивается токсичность ІІІ степени и выше (≥ Grade 3) или опасные побочные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня ІІ степени токсичности и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или в уменьшенной дозе (120 или 80 мг).

Одновременный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8.

По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, то необходимо снизить дозу энзалутамида до 80 мг 1 раз в сутки. Если прекращено применение сильного ингибитора фермента CYP2C8, дозу энзалутамида следует повысить до начального уровня (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости коррекции дозы для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс А согласно классификации Чайлд-Пью). Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В согласно классификации Чайлд-Пью). Лекарственное средство Кстанди не рекомендовано для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С согласно классификации Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность.

Нет необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью умеренной или средней степени. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Риск развития судорог.

Следует применять с осторожностью Кстанди пациентам с наличием в анамнезе судорог или других факторов, способствующих развитию судорог (включая, но не ограничиваясь следующими факторами: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в мозг, алкоголизм). Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, снижающими судорожный порог.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к часто применяемому снижению эффективности многих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом применения энзалутамида необходимо провести анализ лекарственных средств, одновременно применяемых с энзалутамидом. Следует избегать одновременного применения энзалутамида со средствами, являющимися чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), если их терапевтическое действие очень важно для пациента и если сложно откорректировать дозу, основываясь на контроле эффективности или уровня концентрации в крови.

Необходимо избегать одновременного применения варфарина и кумаринообразных антикоагулянтов. При одновременном применении Кстанди с антикоагулянтами, метаболизируемыми CYP2C9 (такими как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение (МНВ) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Почечная недостаточность

Эффективность энзалутамида не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поэтому при лечении пациентов препарат назначают с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В согласно классификации Чайлд-Пью), поскольку отсутствуют окончательные данные о применении препарата таким пациентам (см. раздел «Фамакокинетика»). Кстанди не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С согласно классификации Чайлд-Пью), поскольку отсутствуют данные о применении энзалутамида таким пациентам и учитывая тот факт, что энзалутамид первично выводится печенью.

Недавно перенесены сердечно-сосудистые заболевания.

В исследование AFFIRM не включали пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (на протяжении последних 6 месяцев) или нестабильную стенокардию (на протяжении последних 3 месяцев), пациентов с сердечной недостаточностью класса ІІІ-IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛВ) ≥ 45%, удлиненным интервалом QT, QTcF >470 mc, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует учитывать при назначении лекарственного средства Кстанди.

Одновременное применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапией не оценивалась.

Вспомогательные вещества.

Кстанди содержит сорбит (E 420). Пациентам с редкой врожденной непереносимостью фруктозы не следует принимать данное лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство не показано для применения женщинам.

Контрацепция для мужчин и женщин

Неизвестно, присутствуют ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальные отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы при лечении энзалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приема энзалутамида. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 мес после прекращения применения энзалутамида следует применять презервативы и другие методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности.

Суммарный профиль безопасности.

В ходе плацебо-контролируемых исследований ІІІ фазы (AFFIRM) пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавшим лечение доцетакселом, энзалутамид применяли в дозе 160 мг/сут (N=800) по сравнению с плацебо (N=8). Средняя продолжительность лечения энзалутамидом составила 8,3 месяца, в то время как плацебо – 3 месяца. Пациентам разрешали, но не требовали принимать преднизолон.

Судороги возникали у 0,8% пациентов, получавших энзалутамид. Наиболее частыми побочными реакциями были ощущение приливов и головные боли.

Ниже приведены побочные реакции, распределенные по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Побочные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.

Система организма в соответствии с классификацией MEDDRA

Со стороны системы крови

Часто:

• Нейтропения
• Лейкопения

Со стороны психики

Часто:

• Зрительные галлюцинации, тревожность

Со стороны нервной системы

Очень часто:

• Головная боль

Часто:

• Когнитивные расстройства, нарушение памяти

Нечасто:

• Судороги, амнезия, нарушение внимания

Со стороны сосудов

Очень часто:

• Ощущение приливов

Часто:

• Артериальная гипертензия

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто:

• Сухость кожи, зуд

Со стороны костно-мышечной системы

Часто:

• Переломы*

Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурами

Часто:

• Падение

*Включает все переломы, за исключением патологических

Судороги

В ходе исследования III фазы AFFIRM отмечались судороги у 6 из 800 пациентов (0,8%), принимавших 160 мг энзалутамида в сутки, тогда как у пациентов, получавших плацебо, не отмечались судороги. Потенциально предрасполагающие факторы, которые могли бы повышать риск возникновения судорог, существовали у некоторых пациентов. Из исследования AFFIRM были исключены пациенты с наличием в анамнезе судорог или факторов риска возникновения судорог. Важным предиктором риска развития судорог является доза, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Неизвестный механизм, через который энзалутамид может снижать судорожный порог, но данные, полученные при исследовании in vitro, показывают, что энзалутамид и его активные метаболиты связывают и могут ингибировать активность ГАМА-хлоридных каналов.

Отсутствует антидот энзалутамида. Лечение энзалутамидом следует прекратить при передозировке и принять соответствующие меры, учитывая, что период полувыведения составляет 5,8 дня. При передозировке у пациентов возможен повышенный риск возникновения судорог.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Кстанди - антиандрогены. Применяется в терапии кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин.