Праксбайнд 2.5 г/50 мл №2 розчин

По 50 мл у флаконі, по 2 флакони у картонній коробці.

Розчин для ін'єкцій/інфузій.

Механізм дії

Ідаруцизумаб є специфічним реверсивним агентом для дабігатрана. Він являє собою фрагмент моноклональних антитіл людини (Fab), який зв'язується з дабігатраном з дуже високою спорідненістю, приблизно в 300 разів вище, ніж сполучна спорідненість дабігатрана до тромбіну. Для комплексу ідаруцизумаб-дабігатран характерні швидка реакція та дуже повільний розпад, результатом якого є утворення дуже стабільного комплексу. Ідаруцизумаб сильно і специфічно зв'язується з дабігатраном та його метаболітами та нейтралізує їх антикоагулянтний ефект.

Клінічна ефективність та безпека

Характерні значення фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів були встановлені у здорових добровольців віком від 45 до 64 років, які приймали 5 г ідаруцизумабу.

У дослідженні лікування дорослих пацієнтів при загрозі неконтрольованих або небезпечних для життя епізодів кровотечі (група A) на фоні застосування дабігатрана або у разі виникнення необхідності невідкладної операції або екстрених маніпуляцій (група B) первинною кінцевою точкою був максимальний відсоток нейтралізації антикоагулянтного ефекту да4 після застосування ідаруцизумабу на основі значень розведеного тромбінового часу (РТЧ) або екаринового часу згортання . Ключовою вторинною кінцевою точкою було відновлення гемостазу.

Результати клінічного дослідження щодо 503 пацієнтів: 301 пацієнт з серйозною кровотечею (група A) та 202 пацієнти, які вимагали екстрених маніпуляцій/хірургічних операцій (група B). Приблизно половина цих пацієнтів у кожній групі була чоловічої статі. Середній вік склав 78 років, а середній кліренс креатиніну – ndash; 52,6 мл/хв. 61,5% пацієнтів у групі A та 62,4% пацієнтів у групі В отримували дабігатран у дозі 110 мг двічі на добу.

Нейтралізація була оцінена тільки для тих пацієнтів, у кого було продовжено час коагуляції до початку терапії ідаруцизумабом. У більшості пацієнтів у групах A та B відзначалася повна нейтралізація. антикоагулянтного ефекту дабігатрана (рТЧ 98,7%; ЕЧЗК 82,2%; АЧТВ 92,5% у оцінених пацієнтів обох груп) у перші 4 години після прийому 5 г ідаруцизумабу. Нейтралізуючий ефект стає очевидним одразу після застосування.

Відновлення гемостазу було досягнуто у 80,3% обстежених пацієнтів, які мають значну кровотечу, а нормальний гемостаз спостерігався у 93,4% пацієнтів, які потребували екстрених маніпуляцій.

З усіх 503 пацієнтів 101 пацієнт помер; кожна з цих смертей могла бути або ускладненням основного стану, або пов'язаною із супутніми захворюваннями. Помічені тромботичні ускладнення у 34 хворих (23 із 34 пацієнтів не отримували антитромботічну терапію для лікування ускладнення), і в кожному з цих випадків тромботичні явища можна розглядати як ускладнення основного захворювання пацієнта. Повідомлялося про помірні симптоми підвищеної гіперчутливості (лихоманка, бронхоспазм, гіпервентиляція, висипання та свербіння). Причинно-наслідковий зв'язок між прийомом ідаруцизумабу та побічними реакціями може бути встановлена.

Вплив на фармакодинаміку

Фармакодинаміка ідаруцизумабу після введення дабігатрану етексилату вивчалася у 141 пацієнта під час досліджень фази I. Результати порівнювали з результатами в репрезентативної підгрупі з 6 здорових добровольців у віці від 45 до 6 5 г шляхом внутрішньовенної інфу. Середня пікова експозиція дабігатрана у досліджуваних здорових добровольців спостерігалася в діапазоні 150 мг етексилату дабігатрану двічі на добу.

Вплив ідаруцизумабу на експозицію та антикоагулянтну дію дабігатрана

Відразу після введення ідаруцизумабу плазмові концентрації незв'язаного дабігатрану знизилися більш ніж на 99% до рівнів, при яких не було проявів антикоагулянтної дії.

У більшості пацієнтів спостерігалася тривала зміна концентрації дабігатрану в плазмі крові протягом 12 годин (90%). У підгрупі пацієнтів спостерігалося відновлення плазмових рівнів незв'язаного дабігатрану та одночасне збільшення часу зсідання крові, ймовірно, внаслідок перерозподілу дабігатрану з периферії. Це відбувалося через 1–24 год після застосування ідаруцизумабу, головним чином у момент часу ≥ 12 годин.

Дабігатран пролонгує час згортання маркерів коагуляційної активності, а саме: розведеного тромбінового часу (рТЧ), тромбінового часу (ТЧ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ) та екаринового часу згортання крові (ЕКЗК), – які дають приблизну дію. Значення всередині норми після застосування ідаруцизумабу свідчить про те, що пацієнт більше не набуває антикоагулянтної терапії. Значення вище норми може свідчити про залишковий активний дабігатрані або інші клінічні стани, наприклад, наявність інших засобів або трансфузійної коагулопатії. Ці тести використовуються для оцінки антикоагулянтного ефекту дабігатрану. Повна або тривала зміна викликаної дабігатраном пролонгації часу згортання крові спостерігалося відразу після інфузії ідаруцизумабу, що тривало протягом усього періоду спостереження (не менше 24 годин).

Показники тесту генерації тромбіну

Дабігатран має виражений вплив на показники ендогенного тромбінового потенціалу (ЕТП). Лікування ідаруцизумабом нормалізувало як співвідношення періоду ініціації утворення тромбіну, так і співвідношення часу до піку початкових рівнів через 0,5–12 годин після закінчення інфузії ідаруцизумабу. . Ідаруцизумаб як монотерапія не виявляв прокоагулянтного ефекту, виміряного як ЕТП. Це дає підстави вважати, що ідаруцизумаб не має протромботичного ефекту.

Повторне застосування дабігатрану етексилату

Через 24 години після інфузії ідаруцизумаба повторне застосування дабігатрану етексилату мало очікувану антикоагулянтну дію.

Імуногенність

Пов'язані з терапією ймовірно стійкі до ідаруцизумабу антитіла в низьких титрах спостерігалися у 4% (10 з 224) піддослідних у фазі I та у 1,6% (8 з 501) пацієнтів, що свідчило про низький імуногенний потенціал ідаруцизуму. У підгрупі з 6 пацієнтів у фазі I ідаруцизумаб знову вводили через два місяці після першого введення. Перед повторним застосуванням антитіла до ідаруцизумабу не було виявлено цих пацієнтів. У одного пацієнта, пов'язані з терапією антитіла до ідаруцизумабу, були виявлені після другого введення. Дев'ять пацієнтів отримали повторну дозу ідаруцизумабу протягом 6 днів після першої дози ідаруцизумабу. У жодного з них не було позитивного тесту при виявленні антитіл до ідаруцизумабу.

Фармакокінетика ідаруцизумабу досліджувалась у 224 пацієнтів під час проведення досліджень фази I. Результати порівнювали з репрезентативною підгрупою з 6 здорових добровольців у віці від 45 до 64 років, які отримували дозу 5 г шляхом внутрішньовенної. .

Розподіл

Ідаруцизумаб демонструє багатофазну кінетику розподілу, а також обмежений екстраваскулярний розподіл. Після внутрішньовенної інфузії в дозі 5 г геометричний середній об'єм розподілу у рівноважному стані (Vss) становив 8,9 л (геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 24,8 %).

Біотрансформація

Описано кілька шляхів, які можуть робити свій внесок у метаболізм антитіл. Всі ці шляхи включають біодеградацію антитіл до дрібніших молекул, тобто. низькомолекулярним пептидам та амінокислотам, які згодом реабсорбуються та залучаються до загального синтезу білків.

Висновок

Ідаруцизумаб швидко виводився з організму при загальному кліренсі 47,0 мл/хв (gCV 18,4%), періоді напіввиведення у початковій фазі 47 хвилин (gCV 11,4%) та період напіввиведення в термінальній фазі 10,3 години (gCV 18, 9%). Після введення 5 г ідаруцизумабу 32,1% (gCV 60,0%) дози було виявлено в сечі протягом 6 годинного періоду збору, а менше 1% – протягом наступних 18 годин. Інша частина дози виводиться шляхом катаболізму білків, переважно нирками.

Повідомлялося про випадки протеїнурії після лікування ідаруцизумабом. Транзиторна протеїнурія є фізіологічною реакцією на підвищення навантаження на нирки внаслідок споживання білка після болюсного/нетривалого введення 5 г ідаруцизумабу внутрішньовенно. Пік транзиторної протеїнурії зазвичай досягався приблизно через 4 години після введення ідаруцизумабу. Стан пацієнта нормалізувався протягом 12-24 годин. В окремих випадках транзиторна протеїнурія тривала понад 24 години.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Залежно від ступеня порушення функції нирок загальний кліренс знижувався в порівнянні з таким у здорових добровольців, що приводило до збільшеної експозиції ідаруцизумабу.

За результатами фармакокінетичного аналізу, отриманими у 347 пацієнтів з різним ступенем тяжкості ниркової недостатності (середній кліренс креатиніну (CrCl) 21-99 мл/хв), середня експозиція ідаруцизу ) збільшується на 38% у пацієнтів CrCl 50–80 мл/хв, на 90% у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (30–50 мл/хв) та на 146% у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (0–30 мл/хв. хв). Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, підвищення експозиції дабігатрана спостерігається також у разі порушення функції нирок.

З огляду на ці дані та обсяг нейтралізації антикоагулянтного ефекту дабігатрану у пацієнтів, можна стверджувати, що порушення функції нирок не впливає на реверсивний ефект ідаруцизумабу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Не спостерігався вплив порушення функції печінки, яке оцінюється при пошкодженні печінки за рівнем змін функціональних проб печінки, на фармакокінетику ідаруцизумабу.

Ідаруцизумаб вивчався за участю 58 пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки. Порівняно з 272 пацієнтами без порушення функції печінки середній AUC ідаруцизумабу змінювався на -6%, 37% та 10% у хворих на підвищення АСТ/АЛТ від 1 до < 2 рази від верхньої межі норми (N = 34), від 2 до 3 разів від верхньої межі норми (N = 3) та > 3 рази від верхньої межі норми (N = 21) відповідно. На підставі даних фармакокінетики 12 пацієнтів із хворобою печінки, показник AUC ідаруцизумабу збільшився на 10% у порівнянні з відповідним показником у пацієнтів без захворювання печінки.

Вплив віку, статі та раси

Стать, вік і раса не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику ідаруцизумабу.

Антидоти.

Код ATX V03A B37.

діюча речовина: ідаруцизумаб; 1 мл розчину для ін'єкцій/інфузій містить 50 мг ідаруцизумабу; 1 флакон (50 мл) містить 2,5 г ідаруцизумабу; допоміжні речовини: натрію ацетат, тригідрат; оцтова кислота; сорбіт; полісорбат 20; вода для ін'єкцій.

Препарат застосовують лише в умовах стаціонару.

Вагітність

Немає жодних даних щодо застосування препарату праксбайнд вагітним жінкам. Дослідження репродуктивної токсичності та ембріотоксичності не проводили, враховуючи характер та цільове клінічне застосування лікарського засобу. Препарат праксбайнд можна застосовувати у період вагітності, якщо очікувана клінічна користь перевищує потенційні ризики.

Годування грудьми

Невідомо, чи проникає ідаруцизумаб у грудне молоко.

Безпека та ефективність застосування препарату праксбайнд дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Данних немає.

Медикамент призначений для використання дорослими пацієнтами, які отримують терапію препаратами на основі драбігатрану, коли їм показано раптове припинення антикоагуляційного ефекту. А саме у таких випадках:

при проведенні екстрених оперативних втручань;

при виникненні загрози життю або розвитку неконтрольованих кровотеч.

Відсутні. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій Дослідження взаємодії препарату з іншими лікарськими засобами не проводилися. Враховуючи фармакокінетичні властивості та високу специфічність зв'язування з дабігатраном, клінічно значущі взаємодії з іншими лікарськими засобами малоймовірно.

Результати доклінічних досліджень свідчили про відсутність взаємодії з: вазопресорними засобами; концентратами фактора згортання крові, а саме: концентратами протромбінового комплексу (КПК, наприклад 3-го та 4-го фактора), концентратами активованого протромбінового комплексу (КАПК) та рекомбінантним фактором згортання крові VIIa; іншими антикоагулянтами (наприклад, інгібіторами тромбіну, крім дабігатрана, інгібіторами фактора Xa, включаючи низькомолекулярний гепарин, антагоністами вітаміну K, гепарином). Таким чином, ідаруцизумаб не пригнічує дію інших антикоагулянтів.

Препарат використовується лише в умовах стаціонару.

Дози

Рекомендована доза препарату ПРАКСБАЙНД становить 5 г (2×2,5 г/50 мл).

У підгрупі пацієнтів відновлення плазмових концентрацій незв'язаного дабігатрана та одночасна пролонгація часу згортання крові спостерігалися протягом 24 годин після застосування ідаруцизумабу (див. «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Слід розглянути доцільність прийому другої дози 5 г препарату ПРАКСБАЙНД у таких випадках:

рецидив клінічно значущої кровотечі разом з пролонгованим часом згортання;
якщо можливий рецидив кровотечі становить загрозу життю та спостерігається пролонговане час згортання;
пацієнт вимагає другої невідкладної операції/ екстреної маніпуляції та має пролонгований час згортання.
Відповідними параметрами коагуляції є активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), розведений тромбіновий час (РТЧ) та ека ) (див. «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Максимальна добова доза не була досліджена.

Відновлення антитромботичної терапії

Лікування препаратом ПРАДАКСА (дабігатрана етексилату) можна повторно розпочинати через 24 години після застосування препарату ПРАКСБАЙНД клінічно стабільним пацієнтам та після досягнення належного гемостазу.

Після застосування препарату ПРАКСБАЙНД у будь-який момент може бути розпочата інша антитромботична терапія (наприклад, прийом низькомолекулярного гепарину) у стабільних пацієнтів та після досягнення належного гемостазу.

Відсутність антитромботичної терапії підвищує ризик розвитку супутньої протромботичної дії.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози препарату не потрібна. Порушення функції нирок не впливає на зворотний ефект ідаруцизумабу (див. «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози препарату не потрібна (див. «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Пацієнти похилого віку

Пацієнтам похилого віку (від 65 років) корекція дози препарату не потрібна (див. розділ Фармакологічні властивості. Фармакокінетика).

Спосіб застосування

Для внутрішньовенного використання.

Препарат ПРАКСБАЙНД (2×2,5 г/50 мл) вводять внутрішньовенно у вигляді двох послідовних інфузій протягом 5-10 хвилин кожна або у вигляді болюсної ін'єкції.

Перед застосуванням розчин слід перевірити візуально на механічні включення та зміну забарвлення.

Слід використовувати окрему інфузійну систему для вливання препарату ПРАКСБАЙНД. Систему слід промити розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для ін'єкцій до і після інфузії. Інші інфузії не слід вводити паралельно через один катетер для внутрішньовенного введення.

Препарат ПРАКСБАЙНД не містить консервантів, флакон із препаратом призначений лише для одноразового використання (див. Термін придатності).

Безпеку застосування препарату ПРАКСБАЙНД оцінювали під час дослідження фази ІІІ за участю 503 пацієнтів, які отримували препарат ПРАДАКСА (дабігатрана етексилат), при загрозі неконтрольованих кровотеч або у разі виникнення необхідності невідкладної операції або екстра , також безпеку оцінювали час І.

Не виявлено жодних побічних реакцій.

Звіти про підозрювані побічні реакції

Звіт про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Клінічного досвіду передозування праксбайнд немає. Найвища разова доза праксбайнд, що досліджувалась у здорових добровольців, становила 8 р. Жодних попереджувальних симптомів про передозування не було виявлено у цій групі.

Зберігати при температурі 2-8 ° С. Чи не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці. Перед використанням невідкритий флакон може зберігатися при кімнатній температурі (25 °C) протягом 48 годин за умови зберігання в оригінальній упаковці для захисту від дії світла або не більше 6:00 під впливом світла.

Фармацевтичний препарат Праксбайнд 2,5 мг/50 мл №2 у розчині інструкція описує як речовину, яка є антидотом дабігатрана, що має антикоагуляційні властивості.