Праксбайнд 2.5 г/50 мл №2 раствор

По 50 мл во флаконе, по 2 флакона в картонной коробке.

Раствор для инъекций / инфузий.

Механизм действия

Идаруцизумаб является специфическим реверсивным агентом для дабигатрана. Он представляет собой фрагмент моноклональных антител человека (Fab), который связывается с дабигатраном с очень высоким сродством, примерно в 300 раз выше, чем связывающее родство дабигатрана к тромбину. Для комплекса идаруцизумаб-дабигатран характерны быстрая реакция и очень медленный распад, результатом которого является образование очень стабильного комплекса. Идаруцизумаб сильно и специфически связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследуемая популяция пациентов включала здоровых добровольцев и пациентов с особыми характеристиками, такими как возраст, масса тела, раса, пол и нарушение функции почек. В ходе этих исследований диапазон доз идаруцизумаба составлял от 20 мг до 8 г, а время проведения инфузии – от 5 минут до 1 часа.

Характерные значения фармакокинетических и фармакодинамических параметров были установлены у здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, принимавших 5 г идаруцизумаба.

В исследовании лечения взрослых пациентов при угрозе неконтролируемых или опасных для жизни эпизодов кровотечения (группа A) на фоне применения дабигатрана или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций (группа B) первичной конечной точкой был максимальный процент нейтрализации антикоагулянтного эффекта да4 после применения идаруцизумаба на основе значений разведенного тромбинового времени (РТЧ) или экаринового времени свертывания крови (ЭЧОК), установленных в центральной лаборатории. Ключевой вторичной конечной точкой было восстановление гемостаза.

Результаты клинического исследования относительно 503 пациентов: 301 пациент с серьезным кровотечением (группа A) и 202 пациента, требовавших экстренных манипуляций/хирургических операций (группа B). Приблизительно половина из этих пациентов в каждой группе была мужского пола. Средний возраст составил 78 лет, а средний клиренс креатинина – 52,6 мл/мин. 61,5% пациентов в группе A и 62,4% пациентов в группе В получали дабигатран в дозе 110 мг дважды в сутки.

Нейтрализация была оценена только для тех пациентов, у кого было продлено время коагуляции до начала терапии идаруцизумабом. У большинства пациентов в группах A и B отмечалась полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана (рТЧ 98,7%; ЭЧЗК 82,2%; АЧТВ 92,5% у оцененных пациентов обеих групп) в первые 4 часа после приема 5 г идаруцизумаба. Нейтрализующий эффект становится очевидным сразу после применения.

Восстановление гемостаза было достигнуто у 80,3% обследованных пациентов, обладающих значительным кровотечением, а нормальный гемостаз наблюдался у 93,4% пациентов, нуждавшихся в экстренных манипуляциях.

Из всех 503 пациентов 101 пациент скончался; каждая из этих смертей могла быть либо осложнением основного состояния, либо связанной с сопутствующими заболеваниями. Замечены тромботические осложнения у 34 больных (23 из 34 пациентов не получали антитромботическую терапию для лечения осложнения), и в каждом из этих случаев тромботические явления можно рассматривать как осложнения основного заболевания пациента. Сообщалось об умеренных симптомах повышенной гиперчувствительности (лихорадка, бронхоспазм, гипервентиляция, сыпь и зуд). Причинно-следственная связь между приемом идаруцизумаба и побочными реакциями не может быть установлена.

Воздействие на фармакодинамику

Фармакодинамика идаруцизумаба после введения дабигатрана этексилата изучалась у 141 пациента во время исследований фазы I. Результаты сравнивали с результатами в репрезентативной подгруппе из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших дозу 5 г путем внутривенной инфу. Средняя пиковая экспозиция дабигатрана у исследуемых здоровых добровольцев наблюдалась в диапазоне 150 мг этексилата дабигатрана дважды в сутки.

Влияние идаруцизумаба на экспозицию и антикоагулянтное действие дабигатрана

Сразу после введения идаруцизумаба плазменные концентрации несвязанного дабигатрана снизились более чем на 99% до уровней, при которых не было проявлений антикоагулянтного действия.

У большинства пациентов наблюдалось длительное изменение концентрации дабигатрана в плазме крови в течение 12 ч (≥90%). В подгруппе пациентов наблюдалось восстановление плазменных уровней несвязанного дабигатрана и одновременное увеличение времени свертывания крови, вероятно, в результате перераспределения дабигатрана из периферии. Это происходило через 1–24 ч после применения идаруцизумаба, главным образом в момент времени ≥ 12 часов.

Дабигатран пролонгирует время свертывания маркеров коагуляционной активности, а именно: разведенного тромбинового времени (рТЧ), тромбинового времени (ТЧ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и экаринового времени свертывания крови (ЭЧЗК), – которые дают приблизительное действие. Значение внутри нормы после применения идаруцизумаба свидетельствует о том, что пациент больше не получает антикоагулянтную терапию. Значение выше нормы может свидетельствовать об остаточном активном дабигатране или другие клинические состояния, например о наличии других средств или трансфузионной коагулопатии. Эти тесты используются для оценки антикоагулянтного эффекта дабигатрана. Полное или длительное изменение вызванной дабигатраном пролонгации времени свертывания крови наблюдалось сразу после инфузии идаруцизумаба, что длилось в течение всего периода наблюдения (не менее 24 часов).

Показатели теста генерации тромбина

Дабигатран оказывает выраженное влияние на показатели эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализовало как соотношение периода инициации образования тромбина, так и соотношение времени к пику начальных уровней через 0,5–12 часов после окончания инфузии идаруцизумаба. Идаруцизумаб как монотерапия не проявлял прокоагулянтного эффекта, измеренного как ЭТП. Это дает основание полагать, что идаруцизумаб не проявляет протромботического эффекта.

Повторное применение дабигатрана этексилата

Через 24 ч после инфузии идаруцизумаба повторное применение дабигатрана этексилата оказывало ожидаемое антикоагулянтное действие.

Иммуногенность

Были протестированы образцы сыворотки, взятые у 283 пациентов в I фазе исследования (224 добровольца получали идаруцизумаб), и 501 пациент тестировался для выявления антител к идаруцизумабу до и после лечения. Антитела с перекрестной реактивностью к идаруцизумабу были обнаружены приблизительно у 12% (33 из 283) изучаемых в фазе I и у 3,8% (19 из 501) пациентов. Не наблюдалось влияния на фармакокинетику или нейтрализующий эффект идаруцизумаба или реакций гиперчувствительности.

Связанные с терапией вероятно устойчивые к идаруцизумабу антитела в низких титрах наблюдались у 4% (10 из 224) испытуемых в фазе I и у 1,6% (8 из 501) пациентов, что свидетельствовало о низком иммуногенном потенциале идаруцизума. В подгруппе из 6 пациентов в фазе I идаруцизумаб вводили снова через два месяца после первого введения. Перед повторным применением антитела к идаруцизумабу не было обнаружено у этих пациентов. У одного пациента связанные с терапией антитела к идаруцизумабу были обнаружены после второго введения. Девять пациентов получили повторную дозу идаруцизумаба в течение 6 дней после первой дозы идаруцизумаба. Ни у одного из них не было положительного теста при обнаружении антител к идаруцизумабу.

Фармакокинетика идаруцизумаба исследовалась у 224 пациентов во время проведения исследований фазы I. Результаты сравнивали с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших дозу 5 г путем внутривенной инфузии.

Распределение

Идаруцизумаб демонстрирует многофазную кинетику распределения, а также ограниченное экстраваскулярное распределение. После в/в инфузии в дозе 5 г геометрический средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 8,9 л (геометрический коэффициент вариации (gCV) 24,8 %).

Биотрансформация

Описано несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител к более мелким молекулам, т.е. низкомолекулярным пептидам и аминокислотам, которые впоследствии реабсорбируются и вовлекаются в общий синтез белков.

Вывод

Идаруцизумаб быстро выводился из организма при общем клиренсе 47,0 мл/мин (gCV 18,4%), периоде полувыведения в начальной фазе 47 минут (gCV 11,4%) и периоде полувыведения в терминальной фазе 10,3 часа (gCV 18, 9%). После введения 5 г идаруцизумаба 32,1% (gCV 60,0%) дозы было обнаружено в моче в течение 6-часового периода сбора, а менее 1% – в течение следующих 18 часов. Другая часть дозы выводится путём катаболизма белков, главным образом почками.

Сообщалось о случаях протеинурии после лечения идаруцизумабом. Транзиторная протеинурия является физиологической реакцией на повышение нагрузки на почки в результате потребления белка после болюсного/непродолжительного введения 5 г идаруцизумаба внутривенно. Пик транзиторной протеинурии обычно достигался примерно через 4 часа после введения идаруцизумаба. Состояние пациента нормализовалось в течение 12–24 часов. В редких случаях транзиторная протеинурия длилась более 24 часов.

Пациенты с нарушением функции почек

В ходе исследований фазы I применение препарата ПРАКСБАЙНД изучалось у пациентов с клиренсом креатинина от 44 до 213 мл/мин. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 44 мл/мин не участвовали в исследованиях фазы I.

В зависимости от степени нарушения функции почек общий клиренс снижался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, что приводило к увеличенной экспозиции идаруцизумаба.

По результатам фармакокинетического анализа, полученным у 347 пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности (средний клиренс креатинина (CrCl) 21–99 мл/мин), средняя экспозиция идаруцизумаба (AUC0–24h) увеличивается на 38 % у пациентов CrCl 50–80 мл/мин, на 90% у пациентов с умеренным нарушением функции почек (30–50 мл/мин) и на 146% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (0–30 мл/мин). Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, повышение экспозиции дабигатрана наблюдается также при нарушении функции почек.

Учитывая эти данные и объем нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана у пациентов, можно утверждать, что нарушение функции почек не оказывает никакого влияния на реверсивный эффект идаруцизумаба.

Пациенты с нарушением функции печени

Не наблюдалось влияние нарушения функции печени, которое оценивается при повреждении печени по уровню изменений функциональных проб печени, на фармакокинетику идаруцизумаба.

Идаруцизумаб изучался с участием 58 пациентов с разной степенью нарушения функции печени. По сравнению с 272 пациентами без нарушения функции печени средний AUC идаруцизумаба изменялся на -6%, 37% и 10% у больных с повышением АСТ/АЛТ от 1 до < 2 раза от верхнего предела нормы (N = 34), от 2 до 3 раз от верхнего предела нормы (N = 3) и > 3 раза от верхнего предела нормы (N = 21) соответственно. На основании данных фармакокинетики 12 пациентов с болезнью печени, показатель AUC идаруцизумаба увеличился на 10% по сравнению с соответствующим показателем у пациентов без заболевания печени.

Воздействие возраста, пола и расы

Пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

Антидоты.

Код ATX V03A B37.

действующее вещество: идаруцизумаб; 1 мл раствора для инъекций / инфузий содержит 50 мг идаруцизумабу; 1 флакон (50 мл) содержит 2,5 г идаруцизумабу; Вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная; сорбит; полисорбат 20; вода для инъекций.

Препарат применяют только в условиях стационара.

Беременность

Нет никаких данных относительно применения препарата праксбайнд беременным женщинам. Исследования репродуктивной токсичности и эмбриотоксичности не проводили, учитывая характер и целевое клиническое применение лекарственного средства. Препарат праксбайнд можно применять в период беременности, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальные риски.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает идаруцизумаб в грудное молоко.

Безопасность и эффективность применения препарата праксбайнд детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Данных нет.

Медикамент предназначен для использования взрослыми пациентами, получающими терапию препаратами на основе драбигатрана, когда им показано внезапное прекращение антикоагуляционного эффекта. А именно в следующих случаях:

при проведении экстренных оперативных вмешательств;

при возникновении угрозы для жизни либо при развитии неконтролированных кровотечений.

Отсутствуют. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследование взаимодействия препарата праксбайнд с другими лекарственными средствами не проводились. Учитывая фармакокинетические свойства и высокую специфичность связывания с дабигатран, клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятно.

Результаты доклинических исследований свидетельствовали об отсутствии взаимодействия с: вазопрессорные средствами; концентратами фактора свертывания крови, а именно: концентратами протромбинового комплекса (КПК, например 3-го и 4-го фактора), концентратами активированного протромбинового комплекса (КАПК) и рекомбинантным фактором свертывания крови VIIa; другими антикоагулянтами (например, ингибиторами тромбина, кроме дабигатрана, ингибиторами фактора Xa, включая низкомолекулярный гепарин, антагонистами витамина K, гепарином). Таким образом, идаруцизумаб не ингибируется действие других антикоагулянтов.

Препарат используется только в условиях стационара.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата ПРАКСБАЙНД составляет 5 г (2×2,5 г/50 мл).

В подгруппе пациентов восстановление плазменных концентраций несвязанного дабигатрана и одновременная пролонгация времени свертывания крови наблюдались в течение 24 часов после применения идаруцизумаба (см. «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Следует рассмотреть целесообразность приема второй дозы 5 г препарата ПРАКСБАЙНД в следующих случаях:

рецидив клинически значимого кровотечения вместе с пролонгированным временем свертывания;
если возможный рецидив кровотечения представляет угрозу жизни и наблюдается пролонгированное время свертывания;
пациент требует второй неотложной операции/ экстренной манипуляции и имеет пролонгированное время свертывания.
Соответствующими параметрами коагуляции являются активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), разведенное тромбиновое время (РТЧ) и экариновое время свертывания крови (ЭЧОК) (см. «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Максимальная суточная доза не была исследована.

Восстановление антитромботической терапии

Лечение препаратом ПРАДАКСА (дабигатрана этексилата) можно повторно начинать через 24 ч после применения препарата ПРАКСБАЙНД клинически стабильным пациентам и после достижения надлежащего гемостаза.

После применения препарата ПРАКСБАЙНД в любой момент может быть начата другая антитромботическая терапия (например, прием низкомолекулярного гепарина) у стабильных пациентов и после достижения надлежащего гемостаза.

Отсутствие антитромботической терапии повышает риск развития сопутствующего протромботического действия.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Нарушение функции почек не влияет на обратный эффект идаруцизумаба (см. «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется (см. «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (от 65 лет) коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел Фармакологические свойства. Фармакокинетика).

Способ применения

Для внутривенного использования.

Препарат ПРАКСБАЙНД (2×2,5 г/50 мл) вводят внутривенно в виде двух последовательных инфузий в течение 5–10 минут каждая или в виде болюсной инъекции.

Перед применением раствор следует проверить визуально на механические включения и изменение окраски.

Следует использовать отдельную инфузионную систему для вливания препарата ПРАКСБАЙНД. Систему следует промыть раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций до и после инфузии. Остальные инфузии не следует вводить параллельно через один катетер для внутривенного введения.

Препарат ПРАКСБАЙНД не содержит консервантов, флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования (см. Срок годности).

Безопасность применения препарата ПРАКСБАЙНД оценивали во время исследования фазы ІІІ с участием 503 пациентов, получавших препарат ПРАДАКСА (дабигатрана етексилат), при угрозе неконтролируемых кровотечений или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций, также безопасность оценивали время И.

Не обнаружено никаких побочных реакций.

Отчеты о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Клинического опыта передозировки праксбайнд нет. Самая высокая разовая доза праксбайнд, что исследовалась у здоровых добровольцев, составляла 8 г. Никаких предупредительных симптомов о передозировке не было обнаружено в этой группе.

Хранить при температуре 2-8 ° С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Перед использованием неоткрытый флакон может храниться при комнатной температуре (25 ° C) в течение 48 часов при условии хранения в оригинальной упаковке для защиты от действия света или не более 6:00 под воздействием света.

Фармацевтический препарат Праксбайнд 2,5 мг/50 мл №2 в растворе инструкция описывает как вещество, которое является антидотом дабигатрана, имеющего антикоагуляционные свойства.