Доксорубицин Медак р-р д/инф. 2 мг/мл фл. 25 мл

Безбарвні скляні флакони (скло типу І) номінальним об’ємом 5 мл, 10 мл, 25 мл або 100 мл. Пробки із хромобутилового каучуку з етилентетрафторетиленовим шаром. Оригінальна упаковка містить 1 або 5 флаконів по 5 мл, 10 мл, 25 мл або 100 мл (кожен).

Розчин для інфузій. Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Цитотоксичні препарати (антрацикліни та споріднені сполуки). Код АТХ L01D В01.

діюча речовина: доксорубіцину гідрохлорид; 1 мл розчину містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду; допомiжнi речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Застосовувати дітям з народження.

Доксорубіцин медак — цитотоксичний лікарський засіб, показаний при таких непластичних захворюваннях: дрібноклітинний рак легенів; рак молочної залози; рецидивуюча карцинома яєчників; системна терапія місцевопоширеного або метастазуючого раку сечового міхура; внутрішньоміхурова профілактика рецидиву захворювання при поверхневому раку сечового міхура після трансуретральної резекції; ад’ювантна та неоад’ювантна терапія при остеосаркомі; розповсюджені форми саркоми м’яких тканин у дорослих; саркома Юїнга; лімфома Ходжкіна; неходжкінська лімфома; гострий лімфобластний лейкоз; гострий мієлобластний лейкоз; розповсюджена множинна мієлома; пізня стадія або рецидив ендометріальної карциноми; пухлина Вільямса; пізня стадія папілярного/фолікулярного раку щитовидної залози; анапластичний рак щитовидної залози; розповсюджена нейробластома. Доксорубіцин медак часто застосовується разом з іншими цитостатичними засобами у схемах комплексної хіміотерапії.

Гіперчутливість до діючої речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату або до інших антрациклінів чи антрацендіонів. Вагітність та період годування груддю. Протипоказання при внутрішньовенному введенні: − персистуюча мієлосупресія або тяжкий стоматит, спричинені попереднім цитотоксичним лікуванням та/або опроміненням; − системні інфекції; − тяжкі порушення функції печінки; − тяжка аритмія, серцева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, гостре запальне захворювання серця; − попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами антрациклінів; − підвищена схильність до кровотеч. Протипоказання при внутрішньоміхуровому введенні: − інвазивні пухлини, що проростають в сечовий міхур; − інфекції сечовидільного тракту; − запалення сечового міхура; − проблеми при катетеризації, наприклад стеноз уретри; − гематурія. Застосування препарату слід припинити за наявності або розвитку пригнічення кісткового мозку або появі виразок в роті. Останньому можуть передувати такі симптоми-передвісники, як відчуття печіння в роті. За наявності цього симптому продовжувати застосування препарату не рекомендується. Особливі заходи безпеки. Лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний лікарський засіб або непотрібний матеріал необхідно знищити відповідно до місцевих вимог. При маніпуляціях з цитотоксичними лікарськими засобами необхідно дотримуватися відповідних рекомендацій. Враховуючи токсичність препарату, рекомендуються такі запобіжні заходи: Персонал необхідно ознайомити з правилами роботи з препаратом. Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з препаратом. При маніпуляціях з Доксорубіцином медак необхідно користуватися захисним одягом: окулярами, халатами, одноразовими рукавичками та масками). Для розбавлення розчину повинно бути виділено відповідне місце (бажано під системою з ламінарним потоком). Робоча поверхня повинна бути захищена одноразовим абсорбуючим папером, зі зворотнього боку покритим пластмасою. Всі матеріали, які використовувались для прибирання, включаючи захисні рукавички, повинні бути вміщені у пакети, призначені для вивозу відходів високого ступеня ризику, для спалювання їх при високій температурі (700 °C). У разі потрапляння препарату на шкіру необхідно промити уражену зону водою і милом або розчином натрію бікарбонату. Але не слід протирати шкіру за допомогою жорсткої щітки. У разі потрапляння препарату в очі слід відтягнути повіку і промивати уражене око великою кількістю води протягом 15 хвилин. Після цього потрібно проконсультуватися з лікарем. При розбризкуванні або розливанні розчину забруднене місце необхідно обробити розведеним розчином натрію гіпохлориту (з концентрацією активного хлору 1%), бажано на тривалий час (на ніч), а потім промити водою. Всі матеріали, які використовувалися під час прибирання, необхідно знищувати так само, як це зазначено вище. Завжди слід мити руки після зняття рукавичок. Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій. Сумісне застосування інших протипухлинних засобів, наприклад антрациклінів (даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин), цисплатину, циклофосфаміду, циклоспорину, цитарабіну, дакарбазину, дактиноміцину, фторурацилу, мітоміцину C та таксанів, може потенціювати ризик застійної серцевої недостатності, спричиненої доксорубіцином. Було виявлено, що розподіл доксорубіцину значною мірою змінювався, коли він застосовувався одразу після короткої внутрішньовенної інфузії паклітакселу. Сумісне застосування паклітакселу спричиняє зменшення кліренсу доксорубіцину та збільшує кількість випадків нейтропенії та стоматиту. Кардіотоксичний ефект доксорубіцину посилюється після одночасного застосування кардіотонічних лікарських засобів, таких як блокатори кальцієвих канальців та верапаміл (збільшення максимальної концентрації доксорубіцину, кінцевого періоду напіввиведення і об`єму розподілу). Під час терапії доксорубіцином біодоступність дигоксину зменшується. У разі застосування доксорубіцину з вищезазначеними лікарськими засобами необхідно проводити ретельний моніторинг функції серця. Застосування трастузумабу в комбінації з антрациклінами (такими як доксорубіцин) пов`язане з високим ризиком кардіотоксичного ефекту. На даний час трастузумаб і антрацикліни не слід застосовувати одночасно, за винятком добре контрольованих клінічних досліджень зі з моніторингом стану серця. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з великим періодом напіввиведення, таким як трастузумаб, також може бути підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Повідомлений період напіввиведення трастузумабу є різним. Речовина може зберігатися в циркуляції до 7 місяців. Тому лікарі повинні уникати терапії на основі антрацикліну протягом 7 місяців після припинення прийому трастузумабу, коли це можливо. Якщо до цього часу застосовують антрацикліни, рекомендується ретельний контроль функції серця. Доксорубіцин медак зазнає метаболізму завдяки системі цитохрому P450 (CYP450) і є субстратом для транспортера Pgp. Супутнє застосування інгібіторів CYP450 і/або Pgp може призводити до збільшення концентрації доксорубіцину у плазмі крові і, таким чином, посилювати його токсичність. З іншого боку, одночасне застосування індукторів CYP450, таких як рифампіцин і барбітурати, може знижувати концентрацію доксорубіцину в плазмі крові і зменшувати його ефективність. Циклоспорин, інгібітор CYP3A4 та Pgp, збільшує AUC доксорубіцину і доксорубіцинолу на 55% і 350% відповідно. Така комбінація може потребувати корекції дози. Циметидин зменшує плазмовий кліренс і збільшує AUC доксорубіцину. Якщо терапія із застосуванням доксорубіцину проводиться після лікування циклофосфамідом, це може призвести до загострення геморагічного циститу. Абсорбція протиепілептичних засобів (наприклад карбамазепіну, фенітоїну, вальпроату) знижується після одночасного застосування доксорубіцину. Оскільки доксорубіцин швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, супутнє застосування відомих хіміотерапевтичних засобів, які чинять гепатотоксичну дію (наприклад меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину), може потенційно збільшувати токсичність доксорубіцину внаслідок зменшення печінкового кліренсу лікарського засобу. Дозу доксорубіцину слід змінити у разі, якщо сумісне застосування гепатотоксичних засобів обов’язкове. Порушення гемопоезу спостерігалось після сумісного застосування лікарських засобів, що впливають на функцію кісткового мозку (наприклад похідних амідопірину, антиретровірусних препаратів, хлорамфеніколу, фенітоїну, сульфонамідів). Про посилення нейтропенії і тромбоцитопенії повідомлялося після одночасного застосування прогестерону. Під час сумісного застосування доксорубіцину і амфотерицину B може відмічатися нефротоксичний ефект останнього. Після сумісного застосування доксорубіцину і ритонавіру відмічалось підвищення концентрації доксорубіцину в сироватці крові. У комбінації з іншими цитостатиками (наприклад з цитарабіном, цисплатином, циклофосфамідом) токсичні ефекти доксорубіцину можуть збільшуватися. Повідомлялося про некрози товстої кишки з масивними крововиливами і тяжкими інфекціями внаслідок комбінованої терапії з цитарабіном. Клозапін може збільшувати ризик і тяжкість гемотоксичного впливу доксорубіцину. Доксорубіцин є сильнодіючим радіосенсибілізуючим засобом (радіосенсибілізатором), і анамнестичний радіаційний феномен, викликаний ним, може бути загрозливим для життя. Будь які процедури, пов'язані з радіотерапією, одночасні чи послідовні, можуть збільшувати кардіотоксичний або гепатотоксичний ефект доксорубіцину. Доксорубіцин може загострити геморагічний цистит, спричинений попереднім застосуванням циклофосфаміду. Доксорубіцин може зменшувати пероральну біодоступність дигоксину. Лікування із застосуванням доксорубіцину може призвести до підвищення рівня сечової кислоти в сироватці, таким чином, може виникнути необхідність у коригуванні дози засобів, які знижують рівень сечової кислоти. Під час лікування доксорубіцином не слід використовувати живі вакцини через ризик розвитку генералізованого захворювання, яке може призвести до летального наслідку. Ризик збільшується у пацієнтів з пригніченням імунітету внаслідок основного захворювання. Під час лікування доксорубіцином пацієнтам слід утримуватися від контактів з особами, які нещодавно проходили вакцинацію проти поліомієліту. Сумісне застосування гепарину і доксорубіцину може призвести до підвищення кліренсу доксорубіцину. Таким чином, можливе випадіння в осад або припинення дії обох лікарських засобів.

Лікування Доксорубіцином медак слід розпочинати після консультації з кваліфікованим лікарем, що має досвід застосування цитотоксичної терапії, або під його наглядом. З огляду на ризик розвитку кардіоміопатії, що може загрожувати життю пацієнта, перед кожним застосуванням препарату слід зважувати ризик і користь для кожного окремого пацієнта. Внутрішньовенне введення Доза доксорубіцину залежить від схеми лікування, загального стану пацієнта та попередньої терапії. Щоб уникнути кардіоміопатії, рекомендується, щоб кумулятивна доза доксорубіцину за все життя (включаючи супутні лікарські препарати, такі як даунорубіцин) не перевищувала 450–550 мг/м² площі поверхні тіла. Якщо пацієнт із супутнім захворюванням серця отримує медіастинальну і/або променеву терапію або отримував раніше алкілуючі препарати чи отримує на даний момент інші кардіотоксичні протипухлинні препарати, або належить до групи пацієнтів з високим ступенем ризику (наявність артеріальної гіпертензії більше 5 років, ішемічна хвороба серця, вада серця чи інфаркт міокарда в анамнезі, вік від 70 років), максимальна кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 400 мг/м² площі поверхні тіла. У таких пацієнтів слід регулярно контролювати серцеву функцію. Розчин вводити через систему для внутрішньовенних інфузій у вільному потоці натрію хлориду 0,9% або декстрози 5% у велику вену, використовуючи голку-метелик, упродовж 2–3 хвилин. Цей метод мінімізує ризик виникнення тромбозу та перивенозної екстравазації, що може призвести до тяжкого запалення підшкірної клітковини та некрозу тканин. Дозу препарату слід розраховувати, як правило, залежно від площі поверхні тіла. Виходячи з цього, рекомендованою дозою доксорубіцину при монотерапії є 60–75 мг/м² площі поверхні тіла один раз на 3 тижні. Якщо препарат застосовують у комбінації з іншими протипухлинними засобами, дозу доксорубіцину потрібно зменшити до 30–40 мг/м² 1 раз на 3 тижні. Для пацієнтів, які не можуть отримувати повнодозову терапію (наприклад, у разі імуносупресії, старечого віку), альтернативна доза становить 15–20 мг/м² площі поверхні тіла на тиждень. Пацієнти, які раніше отримували променеву терапію Для пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію у медіастинальну/перикардіальну ділянку, максимальна кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 400 мг/м² площі поверхні тіла. Пацієнти літнього віку Для пацієнтів літнього віку дозу препарату можна зменшити. Діти Дозу для дітей потрібно зменшити, оскільки діти мають підвищений ризик кардіотоксичності, особливо пізньої. Слід очікувати появу мієлотоксичності, що досягає максимуму на 10–14 день від початку лікування. Максимальна кумулятивна доза для дітей становить 400 мг/м². Печінкова недостатність При порушенні функції печінки дозу препарату необхідно знижувати (див. Таблицю 1). Таблиця 1

Рівень білірубіну у сироватці крові	Утримання бром сульфат фталеїну (БСФ)	Рекомендована доза
20–50 мкмоль/л	9–15%	50% нормальної дози
> 50 мкмоль/л	> 15%	25% нормальної дози

Ниркова недостатність Пацієнтам із нирковою недостатністю (ШКФ менше 10 мл/хв) застосовувати лише 75% запланованої дози. Пацієнти з надмірною масою тіла Пацієнтам з надмірною масою тіла рекомендується зменшити початкову дозу або подовжити інтервал між застосуванням доз. Внутрішньоміхурове введення. Доксорубіцин медак застосовувати для внутрішньоміхурового введення з метою лікування поверхневого раку сечового міхура та для запобігання рецидиву після трансуретральної резекції. Рекомендована доза препарату для внутрішньоміхурового лікування поверхневого раку сечового міхура становить 30–50 мг у 25–50 мл фізіологічного розчину на інстиляцію. Оптимальна концентрація становить приблизно 1 мг/мл. Розчин повинен залишатися у сечовому міхурі протягом 1–2 годин. Протягом цього часу пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів кожні 15 хвилин. Для уникнення небажаного розбавлення доксорубіцину сечею пацієнт повинен утримуватись від споживання рідини протягом 12 годин до інстиляції (це повинно зменшити виділення сечі приблизно до 50 мл/год). Інстиляції препарату можна повторювати з інтервалом від 1 тижня до 1 місяця, залежно від того, є лікування терапевтичним чи профілактичним.

Лікування Доксорубіцином медак часто спричиняє побічні реакції і деякі із цих реакцій досить тяжкі. Частота і вид побічних реакцій залежать від швидкості введення і дози. Пригнічення функції кісткового мозку — це побічна реакція, спричинена короткочасним введенням препарату, але в більшості випадків вона має минущий характер. Клінічними наслідками токсичного впливу доксорубіцину на функцію кісткового мозку і гематологічну систему можуть бути пропасниця, інфекції, сепсис/септицемія, крововиливи, гіпоксія тканин або летальний наслідок. Нудота і блювання, а також облисіння спостерігалися майже у всіх пацієнтів. Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо розрахувати частоту на підставі доступних даних).

Класи систем органів	Побічні реакції та їх частота
Інфекції та інвазії	Дуже часто: інфекція. Часто: сепсис, септицемія.
Доброякісні та злоякісні новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)	Рідко: вторинний гострий мієлобластний лейкоз при одночасному застосуванні доксорубіцину і ДНК-пошкоджувальних протипухлинних препаратів; синдром лізису пухлини.
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто: нейтропенія. Часто: пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія. Невідомо: тромбоцитопенія, анемія.
З боку імунної системи	Рідко: анафілактичні реакції.
З боку ендокринної системи	Невідомо: припливи.
З боку органів зору	Рідко: кон’юнктивіт, сльозотеча. Невідомо: кератит.
З боку серця	Часто: кардіотоксичність, тобто кардіоміопатія (2%; наприклад зменшення фракції викиду лівого шлуночка, задишка); зміни ЕКГ (наприклад синусова тахікардія, застійна серцева недостатність; тахіаритмія, шлуночкова тахікардія, брадикардія, блокада ніжок пучка Гіса). Невідомо: аритмія, раптове виникнення тяжкої серцевої недостатності без попередніх змін ЕКГ.
З боку судинної системи	Нечасто: флебосклероз. Невідомо: тромбофлебіт, тромбоемболія, шок, геморагія.
З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння	Невідомо: бронхоспазм, променевий пневмоніт.
З боку травного тракту	Часто: нудота, блювання, анорексія, діарея. Через 5–10 діб після введення доксорубіцину може спостерігатися запалення слизових оболонок, яке, як правило, починається як відчуття печіння у роті і глотці. Також можливе запалення слизових оболонок піхви, прямої кишки та стравоходу. У подальшому можуть утворюватися виразки з ризиком розвитку вторинної інфекції. Зазвичай ці прояви зменшуються на 10-й день. Запалення слизових оболонок може бути тяжчим у пацієнтів, яким попередньо проводилось опромінення слизових оболонок. Нечасто: шлунково-кишкові кровотечі, абдомінальний біль, утворення виразок і некроз товстої кишки, стоматит, езофагіт. Невідомо: зміна кольору слизової оболонки.
З боку гепатобіліарної системи	Невідомо: гепатотоксичність, транзиторне підвищення рівнів печінкових ферментів.
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто: алопеція, гіперпігментація шкіри, висипання. Нечасто: місцеві реакції гіперчутливості в зоні опромінення (анамнестичний радіаційний феномен). Рідко: кропив’янка, некроз тканин, місцеві еритематозні реакції вздовж вени, у яку проводилась ін’єкція, гіперпігментація нігтьового ложа, оніхоліз, збільшення дерми (особливо у дітей). Невідомо: тканинна гіпоксія, долонно-підошовна еритродизестезія, фотосенсибілізація, свербіж.
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто: геморагічний цистит, хімічний цистит внаслідок інтравезикального лікування (з такими симптомами як дизурія, часте сечовипускання, ноктурія, странгурія, гематурія, некроз стінки сечового міхура). Невідомо: ураження нирок, гостра ниркова недостатність, гіперурикемія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Невідомо: доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом періоду застосування препарату. Хоча овуляція і менструація повертаються до норми після завершення терапії, інформації про відновлення запліднювальної здатності у чоловіків недостатньо. Аменорея, олігоспермія та азооспермія.
Загальні порушення та реакції у місці введення	Нечасто: дегідратація. Рідко: анафілактичні реакції, озноб, запаморочення, гарячка. Невідомо: відчуття поколювання або пекучості у місці введення; нездужання/відчуття втоми; червоний колір сечі.
Хірургічні та медичні процедури	Невідомо: екстравазація може призвести до тяжкого запалення підшкірної клітковини, утворення пухирів і місцевого некрозу тканин, що може потребувати хірургічного втручання (включаючи шкірні трансплантати).

Повідомлення про небажані лікарські реакції Повідомлення про небажані лікарські реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони сприяють подальшому контролю за співвідношенням користі/ризику лікарського препарату. Працівники охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які небажані лікарські реакції через національну систему звітів про небажані явища.

Симптоми передозування, ймовірно, будуть розширенням фармакологічної дії доксорубіцину. Разові дози 250 мг та 500 мг доксорубіцину є летальними. Такі дози можуть спричинити гостру дегенерацію серцевого м’яза протягом 24 годин та тяжку мієлосупресію, впливи яких досягають максимуму через 10–15 днів після застосування. Віддалена серцева недостатність може проявитися через 6 місяців після передозування. Метою лікування повинно бути підтримання стану пацієнта протягом цього періоду. Особливу увагу слід приділяти запобіганню та лікуванню можливих тяжких кровотеч та вторинних інфекцій, стійкого пригнічення функції кісткового мозку. У таких випадках можуть бути необхідними переливання крові та ізоляція хворих у стерильних лікарняних боксах. Гемоперфузія одразу після передозування також є ефективним заходом. Віддалена серцева недостатність може проявитися через 6 місяців після передозування. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів і у разі наявності ознак серцевої недостатності провести загальноприйняте лікування.